Charakterisierung der Rolle pro- und anti-inflammatorischer Adipokine aus dem Creeping Fat bei Patienten mit Morbus Crohn
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei viszeraler Adipositas und bei M. Crohn findet eine entzündliche Transformation des viszeralen Fettgewebes statt. Es kommt neben einer Infiltration durch Makrophagen auch zu einer Alteration der Expression und Sekretion pro- und anti-inflammatorischer Adipokine, Zytokine und Wachstumsfaktoren. Bei M. Crohn gibt es eine typische „Adipokin-Signatur“, sowohl systemisch (z.B. Chemerin), als auch im Fettgewebe (z.B. Leptin, MCSF, MIF). Neben den klassischen Adipokinen wie Leptin, Adiponectin, Visfatin und Resistin sind Vertreter der C1q/TNF-related proteins (CTRP´s) als neue Adipokine identifziert worden. Diese spielen eine wichtige Rolle in Entzündung und Metabolismus. CTRP-3 stellt ein neues, immunomodulierendes Sekretmolekül des Fettgewebes dar. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens konnte im humanen System gezeigt werden, dass CTRP-3 aus viszeralem Fettgewebe bei Patienten mit M. Crohn, Colitis ulcerosa und Sigma-Divertikulitis sezerniert wird. Zudem wird CTRP-3 in murinen und humanen reifen Adipozyten exprimiert. Speziell in für den M. Crohn pathophysiologisch relevanten humanen Colon-Lamina propria Fibroblasten (CLPF) fanden wir, dass CTRP-3 anti-inflammatorische und anti-fibrotische Effekte ausübt, über eine Antagonisierung des LPS-IL-8-pathways und über eine Interaktion mit dem TGF-β-CTGF (connective tissue growth factor)-collagen-pathway. Unsere sicherlich bedeutsamsten Versuche erbrachten im murinen System in vivo, dass CTRP-3 einen potenten Inhibitor der LPS-induzierten, systemischen Inflammation darstellt und auch lokal im Fettgewebe die LPS-induzierte Signaltransduktion zu inhibieren vermag. Unsere regulatorischen Untersuchungen zum CTRP-3 in viszeralen Adipozyten zeigten, dass dieses Protein auch andere für den M. Crohn wichtige Adipokine wie Resistin, daneben auch Lipolyse und endokrine Fettgewebsfunktion reguliert. Es wird positiv durch Insulin und negativ durch LPS reguliert. In einem Infektionsmodell mit Staph.aureus konnten wir erstmals zeigen, dass Staph.aureus die CTRP-3 Expression inhibiert. Somit könnte eine bakterielle Translokation von Bakterien aus dem Darm in das creeping fat über die Inhibition eines anti-fibrotischen und anti-inflammatorischen Mediators den klinischen Verlauf des M. Crohn negativ beeinflussen. Möglicherweise spielen auch andere Vertreter der CTRP-Superfamilie eine Rolle für die Funktion des viszeralen Fettgewebes bei M. Crohn. Erstmals konnte unsere Arbeitsgruppe eine Interaktion zwischen CTRP-3 und CTRP-5 aufzeigen. CTRP-5 hemmt die adipozytäre Freisetzung von M. Crohnrelevanten Adipokinen wie Resistin und Adiponectin, ein zellulärer knock down von CTRP-3 reduziert die Expression von CTRP-5. Da es Hinweise auf eine Beteiligung von toll-like receptor-9 (TLR-9) bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen gibt, untersuchten wir zusätzlich in TLR9 wt/wt und in TLR-9 -/- Mäusen den Einfluss einer DSS-Colitis auf das viszerale Fettgewebe. Wir fanden, dass viszerale Adipokine durch den TLR-9-Weg reguliert werden. Unsere Arbeiten konnten eine wichtige anti-inflammatorische und anti-fibrotische Rolle von CTRP-3 in der Pathophysiologie des M. Crohn aufzeigen. Diese Studien belegten erstmals (proof of principle) in vivo, dass CTRP-3 als ein potenter Inhibitor der LPS-induzierten Inflammation agiert. Somit konnten unsere Vorarbeiten und Beobachtungen bestätigt und auf ein klinisch und therapeutisch relevantes Niveau gehoben werden im Sinne eines neuen drug targets von CTRP-3 bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder bei Inflammation per se. Adipozyten, CTRP-3 und TLR-9 sind neue pathophysiologische Endstrecken bei intestinaler Inflammation und bakterieller Translokation.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- The novel adipokine C1q/TNF-related protein-3 is expressed in human adipocytes and regulated by metabolic and infection-related parameters. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 120: 611-617, 2012
Schmid, A., Kopp, A., Hanses, F., Bala, M., Müller, M., Schäffler, A.
- Regulation and function of C1q/TNF-related protein-5 (CTRP-5) in the context of adipocyte biology. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 121: 310-317, 2013
Schmid, A., Kopp, A., Aslanidis, C., Wabitsch, M., Müller, M., Schäffler, A.
- C1q/TNF-related protein-3 (CTRP-3) attenuates lipopolysaccharide (LPS)-induced systemic inflammation and adipose tissue Erk-1/-2 phosphorylation in mice in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commun. 452: 8-13, 2014
Schmid, A., Kopp, A., Hanses, F., Karrasch, T., Schäffler, A.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.06.054) - Impact of Toll-like-receptor-9 (TLR9) deficiency on visceral adipose tissue adipokine expression during chronic DSS-induced colitis in mice. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. 123: 88-94, 2015
Karrasch, T., Schmid, A., Kopp, A., Obermeier, F., Hofmann, C., Schäffler, A.
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1398502)
