Rolle der hämatopoetischen Reprogrammierung bei myokardialer Schädigung nach allogener Transplantation

• Antragsteller: Professor Dr. Thimoteus Speer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566291583

Die allogene Organtransplantation ist die einzige Behandlung für terminales Herz-, Lungen-, Leber- oder Nierenversagen. Abstoßungsreaktionen und chronisches Transplantatversagen begrenzen jedoch den langfristigen Erfolg. Transplantationsempfänger weisen ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres (CV) Risiko auf. Das Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) ist 2,7-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung und CV-Todesfälle machen 25–50 % der Mortalität nach Nierentransplantation aus. Myokardinfarkte (MI) treten häufig auf, mit einem 1,5-fach erhöhten Risiko bei Nierentransplantierten. Inflammation gilt hier als Risikofaktor, doch es fehlen gezielte Therapien zur Reduktion des CV-Risikos nach Transplantation. Dieses Projekt untersucht, wie eine allogene Transplantation das hämatopoetische System beeinflusst und das angeborene Immunsystem umprogrammiert, was zu sekundärer myokardialer Schädigung führt. Ziel ist die Identifikation neuer therapeutischer Ansätze zur Verringerung kardiovaskulärer Komplikationen. Das erste Arbeitspaket analysiert die angeborene Immunantwort auf Transplantation, indem die Zellzusammensetzung des Knochenmarks mit Durchflusszytometrie und Einzelzelltechnologien quantifiziert wird. Zudem werden Reaktionen von Knochenmark- und Milzmonozyten auf proinflammatorische Signale sowie die räumliche Organisation des hämatopoetischen Systems untersucht. Das zweite Arbeitspaket untersucht, wie Transplantation das hämatopoetische System verändert und das Risiko myokardialer Schädigung erhöht. Das dritte Arbeitspaket bewertet die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse unter Verwendung von peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von Patienten nach Nierentransplantation mit stabilem Verlauf und akuter Abstoßung. Diese Zellen werden auf ihre Effekte auf die myokardiale Schädigung in kardialen Organoiden sowie in NOD-SCID-Mäusen mit induziertem MI hin untersucht. Das vierte Arbeitspaket untersucht Mechanismen der hämatopoetischen Umprogrammierung, insbesondere die Rolle der Metaboliten Citrat, Laktat und Malat in der Immunzell-Differenzierung. Untersucht wird auch, wie extrazellulärer Laktat-Transport die Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen beeinflusst, mittels Knochenmark-Organoidmodellen und spezifischer Knockout-Mäuse. Unsere Hypothese ist, dass eine allogene Transplantation eine proinflammatorische Reaktion auslöst, die Alpha-Ketosäuren im Knochenmark verändert. Vor allem Laktat-Akkumulation induziert epigenetische Modifikationen, die die Hämatopoese in Richtung Myelopoese verschieben und die Inflammationsreaktion verstärken. Dies erhöht die Suszeptibilität für sekundäre Myokardinfarkte und verschlechtert das klinische Outcome. Durch Identifikation dieser Mechanismen soll das Projekt das Verständnis einer myokardialen Schädigung nach Transplantation verbessern und potenzielle neue Therapiestrategien zur Reduktion des CV-Risikos identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen