Pionier-Aktivität von PBX-Transkriptionsfaktoren in der Embryonalentwicklung von Mäusen

• Antragstellerin: Dr. Vera Laub
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566814459

Entwicklungsprozesse werden durch die Aktivität von Transkriptionsfaktoren gesteuert. Bei dieser Proteinklasse handelt es sich um Faktoren, die sich an die DNA binden, mit dem Chromatin interagieren und dabei helfen, dieses räumlich und zeitlich hochdynamisch zu organisieren. Wenn Chromatin durch spezifische Proteine gebunden und offen gehalten wird, können Gene aktiviert, d. h. exprimiert werden, während dicht gepackte Chromatinregionen dazu neigen, inaktiv zu bleiben. Eine spezielle Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die sogenannten „Pionierfaktoren“, sind allerdings in der Lage, an diese dicht gepackten Chromatinregionen zu binden und sie leichter zugänglich zu machen. Somit markieren diese Faktoren Gene, die in späteren Entwicklungsstadien aktiviert werden sollen. Es wird angenommen, dass PBX-Proteine, Schlüsselakteure in der Entwicklung als solche „Pionierfaktoren“ fungieren. PBX-Proteine sind für viele entscheidende Entwicklungsprozesse essenziell, einschließlich der Bildung von Gehirn, Gesicht, Herz und Gliedmaßen. Bei der frühen Entwicklung des Mesenchyms der hinteren Gliedmaßen, einer Form von embryonalem weichem Bindegewebe, arbeiten PBX1 und PBX2 mit einem anderen Transkriptionsfaktor, HAND2 zusammen. Diese Transkriptionsfaktoren steuern somit gemeinsam, wo und wann bestimmte Gene exprimiert werden. In diesem Zusammenhang ist jedoch noch ungeklärt, ob die Bindung von PBX-Proteinen an DNA der Bindung von HAND2 voran steht und ob das Vorhandensein von PBX-Proteinen eine notwendige Voraussetzung für die HAND2-Assoziation mit Chromatin ist. Während gezeigt wurde, dass PBX1 an bestimmte Entwicklungsgene binden kann, bevor diese aktiviert werden und dabei helfen kann, bestimmte Zellschicksale zu bestimmen, konnte seine genaue Rolle als Pionierfaktor noch nicht abschließend geklärt werden. Um die potenzielle Pionierfunktion von PBX zu erkunden, möchte ich in diesem Projekt eine Reihe von Ansätzen nutzen, die Entwicklungsbiologie, Genetik, Genomik, Bioinformatik und hochauflösende Mikroskopiertechniken kombinieren, um die Chromatinstruktur in den vier Dimensionen von Raum und Zeit zu untersuchen. Dadurch kann ich beobachten, wie PBX potenziell mit geschlossenem Chromatin interagiert und zu dessen Öffnung im Kontext der Genregulation beiträgt. Insbesondere werde ich untersuchen, inwiefern PBX (i) an wichtige Entwicklungsfaktoren in dicht gepacktem Chromatin bindet, (ii) die Öffnung von Chromatin durch reorganisation der 3D-Architektur von DNA herbeiführt, um die Assoziation mit anderen Proteinen zu ermöglichen, und (iii) Chromatin-Remodellierungsproteine rekrutiert, die Zellen auf Schicksalsentscheidungen vorbereiten. Durch die Analyse experimenteller Daten mittels Bioinformatik werde ich den Entwicklungsprozess in silico rekonstruieren und dazu beitragen, die Rolle von PBX als potenziellem Pionierfaktor in der Entwicklung zu klären.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Licia Selleri, Ph.D.