Die Untersuchung des funktionellen und räumlichen Proteoms der kardialen ATTR-Amyloidose

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Röcken; Professor Dr. Andreas Tholey
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566846885

Die kardiale ATTR-Amyloidose (ATTR-CM) hat aufgrund der Entwicklung einer Herzinsuffizienz schwerwiegende Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten und verkürzt die Überlebenszeit auf etwa 4 Jahre. Unsere systematische Quantifizierung der Amyloidlast in Herzbiopsien von über 400 Fällen hat gezeigt, dass der Amyloidgehalt variabel ist und von 0,2 % bis 68,0 % der Querschnittsfläche reicht (Mittelwert 20,6 %, Median 19 %). Wir gehen davon aus, dass (i) die Amyloidose eine dynamische Erkrankung ist, deren Zusammensetzung und Erscheinungsbild sich vom Zeitpunkt der Entstehung bis zum Endstadium der Erkrankung ändert. Während sich das Fibrillenprotein selbst während des Fortschreitens verändert (z. B. durch verschiedene posttranslationale Modifikationen), verändert sich auch das umgebende Amyloidproteom qualitativ und quantitativ. (ii) Diese Veränderungen äußern sich in zeitlicher und räumlicher Hinsicht. Je nach mikroanatomischer Verteilung und Krankheitsstadium treten Ablagerungsphänotypen unterschiedlicher Zusammensetzung auf, z. B. unterscheiden sich Ablagerungen zwischen verschiedenen histologischen Strukturen (Gefäßwand vs. Interstitium), und kleine Ablagerungen unterscheiden sich von größeren. (iii) Darüber hinaus lassen sich Veränderungen des Amyloids vom Inneren des Depots bis zur Grenzfläche zwischen Amyloid und umgebenden Myokard feststellen. (iv) Diese Veränderungen spiegeln "funktionelle proteomische Stadien" in der ATTR-CM wider, die sich auf das Krankheitsstadium und den Krankheitsverlauf auswirken, was eine Proteoform-zentrierte Analyse in Kombination mit (verschiedenen) Omics-Methoden, die die Amyloid-Nano-Umgebung untersuchen, als neuen Ansatz für die Amyloidforschung erforderlich macht. Unser umfassender proteomischer Ansatz beinhaltet Bottom-up-Proteomik, Top-down-Proteomik, Terminomik und wird durch räumliche Transkriptomik und umfangreiche Validierungsstudien ergänzt. Unser Ziel ist es, das funktionelle Proteom zu entschlüsseln und den Krankheitsmechanismus bei ATTR-CM zu erhellen. Die im Rahmen unserer Studie gesammelten Daten werden die biologischen Funktionen der mit ATTR-CM assoziierten Peptide und Proteine in räumlicher und zeitlicher Hinsicht entschlüsseln. Systembiologische Auswertungen werden die Hypothese prüfen, dass sich gewebebezogene und zellbiologische Prozesse in Abhängigkeit von der Menge des abgelagerten Amyloids unterscheiden, d.h. im späten/fortgeschrittenen Stadium bestimmen andere zellbiologische Prozesse die Erkrankung als im frühen/weniger fortgeschrittenen Stadium. Eine solche Analyse ist unseres Wissens bisher nicht durchgeführt worden. Sie könnte jedoch erhebliche Auswirkungen auf die Diagnose und Behandlung der Krankheit haben, da sie wichtige Einblicke in die zeitliche Dynamik der Krankheit bietet. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten die Grundlage für die Entwicklung neuartiger Diagnoseverfahren sowie für an das Krankheitsstadium angepasste Therapieprotokolle bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen