FUSIONBREAK: Chemisch-biologische Strategien zur gezielten Adressierung des PAX3-FOXO1-Onkofusionsproteins

• Antragsteller: Dr. Tom Schulz
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 566927020

Fusionspositive Rhabdomyosarkome (FP-RMS) sind aggressive pädiatrische Tumore, welche durch Fusionsproteine wie PAX3-FOXO1 getrieben werden. Trotz der zentralen Rolle von PAX3-FOXO1 in der Tumorprogression existieren bislang keine wirksamen zielgerichteten Therapien. Die direkte Modulation von PAX3-FOXO1 mittels niedermolekularer Inhibitoren erwies sich als herausfordernd, da das Onkogen aufgrund seiner intrinsischen Unordnung und des Fehlens definierter Bindungstaschen schwer adressierbar ist. Dies verdeutlicht den dringenden Bedarf an innovativen therapeutischen Ansätzen. Im Rahmen dieses Projekts wird eine Small Molecule Microarray (SMM)-Plattform eingesetzt, um organische Verbindungen zu identifizieren und zu optimieren, die spezifisch an PAX3-FOXO1 binden. Diese Moleküle dienen als Ausgangspunkt für die Entwicklung von PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras), die einen gezielten Proteinabbau ermöglichen sollen. Durch die Kombination moderner Screening Technologie mit innovativen Degradationsstrategien soll diese Arbeit eine neuartige Behandlungsstrategie für FP-RMS etablieren. Neben dem translationalen Potenzial liefert die Forschung grundlegende Einblicke in die biologische Funktion und therapeutische Adressierbarkeit von PAX3-FOXO1 und legt damit die Basis für zukünftige zielgerichtete Therapieansätze.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Angela Koehler, Ph.D.