Lipid-induzierte Toxizität fördert die Pathogenese der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis durch die Freisetzung von S100A11-extrazellulären Vesikeln

• Antragstellerin: Dr. Jasmin Weninger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567015953

Die metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) ist die weltweit häufigste chronische Lebererkrankung, deren steigende Inzidenz mit der globalen Zunahme von Stoffwechselstörungen korreliert. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien für MASH, die mit einer fortschreitenden Leberschädigung einhergeht. Ursächlich sind komplexe Interaktionen zwischen gestressten Hepatozyten und Zellen des angeborenen Immunsystems. Obwohl diese Zell-zu-Zell-Kommunikation für das Fortschreiten der Krankheit entscheidend ist, sind die zugrundeliegenden Mechanismen noch weitgehend unbekannt. Ziel dieses Forschungsprojekt ist es, diese Mechanismen mit Fokus auf das S100-Calciumbindungsprotein A11 (S100A11) aufzuklären. Bei MASH ist S100A11 in Hepatozyten hochreguliert. Lipotoxische Hepatozyten setzen S100A11-haltige extrazelluläre Vesikel (EVs) frei, die die Signalübertragung über den Makrophagenrezeptor für advanced glycation endproducts (RAGE) aktivieren. Die Hemmung von S100A11 verringert die durch Makrophagen assoziierte Inflammation der Leber bei MASH. Um die Zell-zu-Zell-Interaktionen bei MASH besser zu verstehen, soll untersucht werden, ob die Kommunikation zwischen Hepatozyten und Makrophagen über S100A11-EVs und RAGE ein entscheidender Mechanismus für die Akkumulation proinflammatorischer Makrophagen in der Mikroumgebung sein könnte. Auf der Grundlage dieser vorläufigen Daten wurde folgende zentrale Hypothese formuliert, dass lipotoxische Hepatozyten S100A11-EVs freisetzen, die eine Untergruppe proinflammatorischer RAGE-exprimierender intrahepatischer Makrophagen aktivieren und dadurch die Pathogenese von MASH fördern. Folgende Fragen sind dementsprechend zu beantworten: i) Wie reguliert die IRE1α/XBP1-Signalgebung die Transkription des S100A11-Gens und dessen Verpackung in EVs? ii) Wie funktioniert der Mechanismus und welche Konsequenz hat die RAGE-Aktivierung durch EVs? iii) Kann die Zell-zu-Zell-Kommunikation zwischen S100A11-EV und RAGE unterbrochen werden, um die hepatische Inflammation zu reduzieren? Unter Verwendung verschiedener etablierter in vivo- und in vitro-Modelle werden folgende spezifische Ziele verfolgt: Ziel 1 wird die Mechanismen aufklären, durch den S100A11-angereicherte EVs von lipotoxischen Hepatozyten durch die IRE1α-XBP1-gesteuerte transkriptionelle Hochregulierung und Rekrutierung des histonacetylierenden Faktor P300 selektiv sortiert und freigesetzt werden. Ziel 2 wird untersuchen, wie lipotoxische EVs über RAGE-Rezeptor-Oligomere eine proinflammatorische Makrophagen-Subgruppe in der Leber aktivieren und akkumulieren lassen. Letztendlich zielt diese Forschung nicht nur darauf ab, das Verständnis der Mediatoren der Zell-zu-Zell-Kommunikation zwischen Hepatozyten und Makrophagen unter lipotoxischen Bedingungen zu vertiefen, sondern auch potenzielle therapeutische Ansatzpunkte bei MASH zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Harmeet Malhi