HEVscape - Evaluierung der genetischen und antigenischen Diversität des Hepatitis-E-Virus-Kapsidproteins

• Antragsteller: André Gömer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567188777

Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist weltweit die häufigste Ursache für virale Hepatitis. Die Behandlungsmöglichkeiten sind jedoch aufgrund der hohen Variabilität des Virus und des Auftretens resistenter Varianten, die die Wirksamkeit antiviraler Medikamente verringern, begrenzt. HEVscape zielt darauf ab, Einblicke in die genetische Vielfalt des HEV-Kapsidproteins, die zugrunde liegenden Mechanismen seiner Evolution und seiner Anpassungsfähigkeit zu gewinnen. Dafür wird die genetische Diversität des HEV-Kapsidproteins in einer Gruppe von Patienten mit akuter oder chronischer Infektion analysiert. Von diesen Patienten werden ORF2-Chimären konstruiert und ihre Charakteristika in vitro untersucht. Darüber hinaus wird ein umfangreiches Hochdurchsatz-Screening durchgeführt, um alle möglichen genetischen Varianten der ORF2 P Domäne auf ihre phänotypischen Eigenschaften zu testen. Schließlich werden die antigenen Eigenschaften ausgewählter Varianten, mit dem rekonvaleszentes Plasma von Patienten mit akuter oder chronischer HEV-Infektion stammen, bewertet. Diese Experimente werden zu einem besseren Verständnis dafür führen, welche Stellen des HEV ORF2-Proteins hochflexibel und welche nicht austauschbar sind, was unter anderem für die Zellbindung oder die Proteinfaltung von Bedeutung sein könnte. Um dies zu erreichen, werden drei komplementäre Arbeitspakete nacheinander durchgeführt: WP1: Charakterisierung der genetischen und phänotypischen ORF2-Diversität bei Patienten mit akuter oder chronischer Infektion: Wie evolviert das HEV-Kapsidprotein bei Patienten mit akuter und chronischer Infektion? Weisen die bei diesen Patienten auftretenden Varianten besondere Merkmale auf, besonders im Vergleich zu Referenzvarianten? WP2: Analyse der ORF2-Eigenschaften mithilfe von Hochdurchsatz-Mutationsscreens: Welche Einschränkungen gibt es für die Evolution des HEV-Kapsids? Welche Stellen sind hoch konserviert und stellen höchstwahrscheinlich wichtige Stellen für den viralen Replikationszyklus dar? Welche Stellen sind dagegen sehr variabel und könnten die Evasion des Immunsystems erleichtern? WP3: Antigene Charakterisierung von ORF2-Varianten unter Verwendung von Seren aus verschiedenen Patientenkohorten und monoklonalen Antikörpern: Wie kann HEV humorale Immunantworten umgehen und gleichzeitig die Infektiosität aufrechterhalten?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen