Tiefer Eintauchen in das Mesenchym von Patienten mit Anti-Synthetase-Syndrom – sind Fibroblasten die Ursache der Erkrankung?

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Corinna Preusse; Professor Dr. Tobias Ruck
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567749997

Das Anti-Synthetase-Syndrom (ASyS) ist eine entzündliche Muskelerkrankung des Menschen. Die derzeitigen therapeutischen Ansätze kombinieren meist hochdosierte Kortikosteroide mit/ohne Immunsuppressiva. Es werden jedoch spezifischere Therapien benötigt, da die aktuellen oft durch geringe Wirksamkeit und schwere Nebenwirkungen gekennzeichnet sind. In unserem früheren, von der DFG geförderten Projekt, das sich auf verschiedene ASyS-Untergruppen konzentrierte und eingehende Studien durchführte, konnten wir ein charakteristisches Mikromilieu für B- und Plasmazellen im Muskel nachweisen. Außerdem konnten wir zeigen, dass mesenchymale Fibroblasten integrale Bestandteile dieser Nische sind. Da bekannt ist, dass Fibroblasten Immunreaktionen regulieren und Gewebezerstörung und Fibrose vermitteln könnten Fibroblasten auch für die Pathologie bei ASyS ein entscheidender Faktor sein. Das Hauptziel dieses Antrages besteht darin, eine detaillierte Charakterisierung der Fibroblasten bei ASyS in Mensch und Maus vorzunehmen. Dies ist möglich, da es uns gelungen ist, ein Mausmodell zu entwickeln, das die pathophysiologischen Merkmale von ASyS rekapituliert und so können wir auch potenzielle Behandlungen, die auf Fibroblasten abzielen, untersuchen. Da Fibroblasten einer der Hauptakteure im Mikromilieu des ASyS-Muskels sind, streben wir eine detaillierte Beschreibung der Fibroblasten aus den Muskeln der Patienten an, und zwar im Vergleich zu erkrankten und nicht erkrankten Kontrollpersonen. Wir planen den Einsatz von Einzelkern-RNA-Sequenzierung, um den spezifischen Typ dieser Zellen zu bestimmen und die Ergebnisse mittels qPCR und Immunhistochemie zu validieren. Weiterhin wurde gezeigt, dass Fibroblasten in der Lage sind, die T-Zell-Differenzierung zu hemmen und die Treg-Differenzierung in vitro zu fördern, und diese Zellen können ideal in Zellkulturmodellen untersucht werden. Die Phänotypisierung wird mittels Durchflusszytometrie erfolgen, parallel dazu ergänzen funktionelle Tests auf z.B. Migration und Invasion, sowie Interaktion mit Skelettmuskel-, B- und T-Zellen die Analysen. Schließlich werden wir ein Proteom-Profiling an Fibroblasten durchführen. Schließlich konnten wir, wie bereits erwähnt, ein ASyS-Mausmodell generieren, das wichtige Merkmale der menschlichen ASyS-Pathologie aufweist. Daher ist es geeignet, die menschlichen Ergebnisse zu übertragen und die Rolle/Funktion der Fibroblasten in Skelettmuskel und Lunge in vivo zu untersuchen. Insbesondere die längerfristigen Untersuchungen sind von Interesse, da sie es ermöglicht, die Krankheitsdynamik in den verschiedenen Kompartimenten und deren Interaktionen zu untersuchen, sowie eine Analyse von Fibroblasten durchführen, wie sie oben für menschliches Gewebe beschrieben wurden. Schließlich wollen wir Fibroblasten als potenzielle therapeutische Interventionsstrategie anvisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Dr. Yves Allenbach