Molekulare Mechanismen der Aktivierung und Nutzung von Fettsäuren

• Antragsteller: Professor Dr. Florian Fröhlich
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567762489

Fettsäuren (FS) sind die Bausteine vieler Lipide in den Zellen. FS können in ihrer Länge und in ihrem Sättigungsgrad variieren. FS müssen durch die Bildung eines Thioesters zwischen ihrer Carboxylgruppe und Coenzym A aktiviert werden, um von den Enzymen des Fettstoffwechsels genutzt werden zu können. Diese Reaktion wird von FS CoA-Synthetasen katalysiert. Es ist relativ wenig über das biophysikalische Verhalten von aktivierten und nicht aktivierten FS in Membranen bekannt. Zum Beispiel ist es nicht bekannt, ob aktivierte Fettsäuren die katalytischen Zentren der Enzyme aus dem Zytosol oder aus der Membran erreichen. In diesem Projekt werden wir uns mit den molekularen Mechanismen der Fettsäureaktivierung und -verwertung in Zellen beschäftigen. Wir werden „molecular dynamics simulations“ mit biochemischen, zellbiologischen und genetischen Ansätzen kombinieren, um den Mechanismus der Aktivierung von sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFAs) durch die VLCFA-CoA-Synthetase Fat1 aus Hefe und ACSL3 aus Säugetieren aufzuklären. Weiterhin werden wir dieses Methodenspektrum nutzen, um zu verstehen, wie aktivierte Fettsäuren die aktiven Zentren von zwei unterschiedlichen Enzymen des Sphingolipid Stoffwechsels erreichen, der Serinpalmitoyltransferase und der Ceramidsynthase der Bäckerhefe. Unsere Experimente werden dabei helfen zu verstehen, sich FS und ihre aktivierten Derivate als Membranlipide verhalten, wie sie aktiviert werden und wie sie die katalytischen Zentren von Stoffwechselenzymen erreichen. Langfristig können diese Daten zu einem besseren Verständnis der Lipidbiochemie beitragen und letztlich Informationen für die Entwicklung von Medikamenten und therapeutischen Strategien zur Bekämpfung von Stoffwechselstörungen und Krebs zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Partnerorganisation: Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Stefano Vanni