Endotheliale Gesundheit und Immunkomplexe bei erworbener Hämophilie A

• Antragstellerin: Olga Oleshko, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 567894753

Die erworbene Hämophilie A (AHA) und die kongenitale Hämophilie A (CHA) sind beides Blutungsstörungen, die durch einen Mangel an Faktor-VIII-(FVIII)-Aktivität verursacht werden. Dennoch unterscheiden sie sich deutlich im klinischen Blutungsmuster: Während Patienten mit CHA häufig an Gelenkblutungen leiden, treten diese bei AHA selten auf. Stattdessen zeigen AHA-Patient:innen massive subkutane Hämatome und Muskelblutungen. Der Grund für diesen auffälligen Unterschied ist bislang unbekannt. Interessanterweise ähneln sich die Antikörper (Inhibitoren), die FVIII bei AHA und bei CHA mit Inhibitoren (CHAWI) neutralisieren, stark in Struktur und Verhalten. Dies hat unseren Fokus weg von den Antikörpern hin zur Rolle von FVIII selbst gelenkt. In AHA ist FVIII weiterhin vorhanden, jedoch an Antikörper gebunden, wodurch sogenannte FVIII-haltige Immunkomplexe (FVIII-IC) entstehen. Im Gegensatz dazu ist FVIII bei CHAWI vollständig abwesend – es sei denn, es wird extern zugeführt. Wir vermuten, dass diese FVIII-IC mit dem Endothel interagieren und zum besonderen Blutungsmuster bei AHA beitragen könnten. Ziel dieses Projekts ist es daher, zu untersuchen, wie FVIII-IC mit Endothelzellen interagieren und inwiefern diese Wechselwirkungen zu Blutungen bei AHA beitragen. Diese Fragestellung wird in drei Arbeitspaketen (WP) bearbeitet: WP1: Untersuchung der Bindung und Wirkung von FVIII-IC auf Endothelzellen unter statischen Bedingungen (ohne Fluss). WP2: Analyse der Interaktionen unter Flussbedingungen, die den Blutkreislauf nachahmen. WP3: Einsatz eines ex vivo-Modells der primären Hämostase, um den Einfluss von FVIII-IC und patientenabgeleiteten Antikörpern auf die Endothelfunktion und die Interaktion mit Thrombozyten zu untersuchen. Mit dieser Arbeit wollen wir eine neue Ebene der Komplexität bei der Blutungsstörung AHA aufdecken. Blutungen bei AHA könnten nicht nur auf einer gestörten Gerinnung basieren, sondern auch durch direkte Effekte auf die Blutgefäße selbst verursacht werden. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen könnte neue therapeutische Ansätze ermöglichen, die den Gefäßschutz stärken – zusätzlich zu den etablierten Maßnahmen zur Wiederherstellung der Gerinnung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen