Der Einfluss des VEGF Signalwegs auf Astrozyten während der retinalen Angiogenese

• Antragstellerin: Professorin Dr. Barbara Braunger
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568173771

Die retinale Angiogenese der Maus beginnt postnatal mit der Wanderung von Astrozyten aus dem Sehnerv in die Retina. Diese Astrozyten sezernieren Faktoren wie den vascular endothelial growth factor (VEGF), um Endothelzellen zu rekrutieren, die entlang des VEGF-Gradienten den oberflächlichen Gefäßplexus bilden. Von dort aus sprossen Gefäße in die Tiefe und bilden den intermediären und tiefen Gefäßplexus der Retina. Unsere Daten zeigen, dass eine postnatale Deletion des VEGF-Signalwegs in der murinen Retina zu einer avaskulären, hypoxischen Retina führt. Bemerkenswerterweise weist die Netzhaut unseres Mausmodells signifikant mehr Astrozyten auf, obwohl sie avaskulär ist. Da in unserem Modell auch Astrozyten von der Deletion des VEGF-Signalwegs betroffen sind, stellen wir die Hypothese auf, dass während der retinalen Angiogenese, der VEGF-Signalweg und/oder Hypoxie nicht nur für Endothelzellen, sondern auch für Astrozyten essentiell ist. Um die Auswirkungen des VEGF-Signalwegs auf verschiedene Zellpopulationen, insbesondere auf Astrozyten, zu untersuchen, schlagen wir eine Reihe von in vivo und in vitro Experimenten vor: Mithilfe von single cell RNA-Sequenzierung von Retinae, bei denen der VEGF-Signalweg deletiert ist, im Vergleich zu Kontrollretinae, werden wir die Effekte des VEGF-Signalwegs auf die Zellpopulationen analysieren und deren Interaktion während der retinalen Angiogenese erfassen. An primären murinen Sehnervastrozyten werden wir zwischen VEGF- und Hypoxie-vermittelten Effekten auf Proliferation, Migration, Reifung unterscheiden können, sowie die zugrundeliegenden transkriptionellen Änderungen erfassen. Zusätzlich werden wir den VEGF-Signalweg zelltypspezifisch in Astrozyten in vivo deletieren, um dessen Einfluss auf deren Proliferation, Migration und Reifung zu untersuchen. In diesem Mausmodell werden auch die retinale Angiogenese und die Retinafunktion analysiert. Abschließend werden wir in einem bioinformatischen, translationalen Ansatz unsere Daten mit existierenden Datensätzen von Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration, Alzheimer und Multipler Sklerose abgleichen, um übertragbare Signalwege und krankheitsrelevante Zellpopulationen zu identifizieren. Unsere Analysen zum VEGF-Signalweg und seine Auswirkungen auf die einzelnen retinalen Zellpopulationen, deren Interaktion und insbesondere der retinalen Astrozyten werden wertvolle Einblicke in das molekulare Zusammenspiel während der retinalen Angiogenese liefern. Da eine avaskuläre, hypoxische Netzhaut dem Phänotyp der Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) ähnelt, einer schweren, visusbedrohenden Erkrankung, sind unsere Ergebnisse auch von unmittelbarer therapeutischer Bedeutung. Insbesondere, da die ROP unter anderem mit intraokularen Anti-VEGF-Injektionen behandelt wird. So werden unsere Erkenntnisse zukünftige Therapieoptionen für ROP aufzeigen und sind zudem auf andere Erkrankungen mit Gefäßproliferation oder Gliazellbeteiligung im Auge und darüber hinaus übertragbar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen