Fluide Biomarker der diffusen Schädigung in der Multiplen Sklerose

• Antragsteller: Dr. Adrian Minh Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568249057

Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) und eine der führenden Ursachen für Behinderungen bei jungen Erwachsenen. Fokale sowie diffuse Schädigungen im ZNS treiben die Krankheit voran. Fokale Schädigungen, wie entzündliche, demyelinisierende Läsionen der weißen Substanz, sind das Korrelat klinischer Schübe. Diese sind durch Magnetresonanztomographie (MRT) nachweisbar und sprechen gut auf die vielen verfügbaren Immuntherapien an. Diffuse Schädigung hingegen tritt kontinuierlich auf. Sie spielt eine zentrale Rolle bei der Behinderungsprogression unabhängig von klinischen Schüben, auch stille Progression genannt. Eine diffuse Schädigung von Neuronen und Axonen sowie eine ausgedehnte Aktivierung von Mikroglia werden als Treiber dieser Prozesse angesehen. Meine Kollegen und ich haben u.a. gezeigt, dass ein durch Mikroglia vermittelter Synapsenverlust selbst in der scheinbar unversehrten grauen Substanz auftritt. Trotz aller Erkenntnisse gibt es jedoch nur wenige klinisch einsetzbare Diagnostika, um diffuse Schädigung zu beurteilen. Zelluläre oder molekulare Prozesse können nicht ausreichend durch das MRT erfasst werden, und die molekulare Bildgebung (PET) ist kostspielig und birgt Strahlungsrisiken. Im Gegensatz dazu sind “fluide” Biomarker aus Körperflüssigkeiten einfach verfügbar, günstig und erfassen potenziell die diffuse Schädigung. Dennoch können selbst intensiv untersuchte Biomarker, wie die Serum Neurofilament-Leichtketten, stille Progression nicht spezifisch genug wiedergeben. Mein Ziel ist es, diese Lücke mit neuen Biomarkern zu schließen. Ich werde bekannte Schädigungsprozesse, wie den Mikroglia-vermittelten Synapsenverlust, heranziehen, um Kandidaten zu identifizieren. In vorherigen Arbeiten konnten wir bereits eine Vielzahl synaptischer Proteine im Liquor eines MS-Tiermodells identifizieren. Nun werde ich menschliche MS Proben am Gastinstitut untersuchen, einem der weltweit führenden Labore für neurologische Biomarker. Mittels orthogonaler Ansätze werde ich die vielversprechendsten Biomarker-Kandidaten in vier proteomischen Datensätzen identifizieren. Diese enthalten ~1,500 oder ~5,400 untersuchte Proteine, die in n=96 Liquor und n=617 Serumproben von n=287 MS-Patienten durch Proximity-Extension-Assays (PEA, Olink) gemessen wurden. Anschließend werde ich dedizierte Immunoassays (z.B. Simoa) für die zwei vielversprechendsten Kandidaten entwickeln und eine Methodenvalidierung durchführen. Zuletzt werde ich die Assays klinisch validieren in einer lokalen, longitudinalen Patientenkohorte mit n=352 MS Patienten, von welchen jeweils drei Serumproben, klinische Daten, neuropsychologische Untersuchungen sowie MRTs vorliegen. Ich möchte zum Ende der Förderung einen neuen Biomarker gefunden haben, den ich für weitere Validierungen in anderen klinischen MS-Kohorten verwende. Das erlernte Know-How nutze ich, um meine eigene Forschungsgruppe zu gründen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeberin: Professorin Charlotte Teunissen, Ph.D.