Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Hypothalamus und Bauchspeicheldrüse zur Entschlüsselung der Pathophysiologie von Patienten mit monogenem Diabetes

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Kleger; Professor Dr. Stefan Liebau
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568388869

Diabetes betrifft weltweit über 350 Millionen Menschen, wobei Typ-1-Diabetes (T1D) und Typ-2-Diabetes (T2D) die häufigsten Formen darstellen. Eine kleine Untergruppe des juvenilen Diabetes (JOD) weist eine monogene Ursache auf, im Gegensatz zur allgemein multifaktoriellen Vererbung des häufig vorkommenden Diabetes. Bis heute wurden etwa 30 monogene Diabetes-Gene identifiziert, die über verschiedene Mechanismen die Entwicklung, Funktion und das Überleben der Betazellen beeinflussen. Einige dieser Gene, die für monogenen Diabetes (seltene Varianten) verantwortlich sind, stehen zudem mit multigenem Diabetes (häufige Varianten) in Verbindung, was auf gemeinsame Krankheitsmechanismen und biologische Signalwege hinweist. Die Anpassung der Behandlung an spezifische genetische Defekte ist daher insbesondere bei monogenen Formen entscheidend. Unsere bisherigen Studien haben gezeigt, dass Varianten in ONECUT1/HNF6 sowohl mit monogenem als auch mit multifaktoriellem Diabetes assoziiert sind. Wir haben die Auswirkungen von ONECUT1-Mutationen mithilfe eines Differenzierungsmodells menschlicher pluripotenter Stammzellen (hPSC) charakterisiert. Der Verlust von ONECUT1 stört die Bildung pankreatischer Vorläuferzellen und die endokrine Entwicklung, indem er die Bindung von Transkriptionsfaktoren und die Aktivität von Enhancern beeinflusst, was die Rolle in der Diabetespathogenese unterstreicht. Dennoch haben sich die meisten Studien, einschließlich unserer eigenen, bisher auf die Untersuchung von Genen konzentriert, die direkt die Pankreasentwicklung oder Betazell-Funktion beeinflussen. In unserem aktuellen Forschungsantrag gehen wir davon aus, dass dieses Konzept nicht ausreicht, um die komplexen Pathomechanismen von Diabetes zu verstehen. Vielmehr vermuten wir, dass Prozesse jenseits der Dysfunktion der Betazellen die Glukose-Homöostase stören. SEROTONIN erweitert unser erfolgreiches Projekt MONODIA-POP, um neue monogene Formen von JOD durch ein vertieftes funktionelles Verständnis zu charakterisieren. Hierbei wird eine neuartige Analyse-Pipeline angewendet, um ein Kandidatengen hinsichtlich Betazell-Funktion und Wechselwirkungen entlang der hypothalamisch-pankreatischen Achse zu untersuchen. Für diese Analysen werden genetisch editierte hPSCs differenziert und sowohl in Betazellen als auch in hypothalamische Organoide überführt. Dies ermöglicht die Untersuchung funktioneller Beeinträchtigungen sowie der Organ-Kommunikation zwischen Hypothalamus und Pankreas. Ein mikrofluidisches Co-Kultur-System wird genutzt, um die Insulinsekretionskinetik mutierter Inselzellen zu erfassen. In Kombination mit hypothalamischen Organoiden wird so eine umfassende metabolische und endokrine Analyse ermöglicht. Zusammenfassend zielt SEROTONIN darauf ab, neue Einblicke in die Rolle genetischer Variationen und Gewebeinteraktionen bei der Diabetespathologie zu gewinnen. Dies könnte neue therapeutische Zielstrukturen identifizieren und die Behandlungsstrategien für T2D verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Sandra Heller