Mechanistische Einblicke und therapeutische Ansätze für LEMD2-assoziierte Kardiomyopathie

• Antragstellerin: Dr. Ruping Chen
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568672677

Die Untersuchung genetisch bedingter Kardiomyopathien ist ein vielversprechender Ansatz zur Aufklärung grundlegender Krankheitsmechanismen und neuer Therapieoptionen, die zu Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod führen. In unserer vorherigen Studie haben wir eine homozygote Missense-Mutation in LEMD2 c.38T>G (p.L13R) identifiziert, einem neuen Zielgen, das mit erblicher Kardiomyopathie assoziiert ist. LEMD2 ist ein Protein der inneren Kernmembran und ein Bindungspartner von LMNA, dem zweithäufigsten krankheitsassoziierten Gen, das etwa 6 % der Fälle von dilatativer Kardiomyopathie (DCM) ausmacht. Das klinische Erscheinungsbild der von LEMD2 p.L13R betroffenen Patienten weist ähnliche klinische Merkmale auf wie die LMNA-assoziierte Kardiomyopathie, die durch DCM mit ventrikulären Arrhythmien sowie Fibrose gekennzeichnet ist.Um die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen, haben wir ein Lemd2 p.L13R Knock-in (KI)-Mausmodell generiert, das den Phänotyp der Patienten effektiv rekapituliert. Mechanistisch gesehen stört die LEMD2-Mutation die Kernmembranstruktur, was mit zunehmendem Alter zu vermehrten Rissen der Kernhülle und zunehmender Steifheit führt. Zellen mit rupturierten Kernmembranen verlieren ihre Fähigkeit, die DNA-Reparatur ausreichend sicherzustellen, was zu einer erhöhten DNA-Schädigung führt. Rupturierte Zellkerne aktivieren den cGAS/STING/Interferon-Signalweg und fördern gemeinsam die vorzeitige Zellalterung sowie die damit verbundene Entzündung und Fibrose. Derzeit steht nur eine allgemeine Herzinsuffizienztherapie zur Verfügung, es fehlen jedoch gezielte Ansätze für diese schwer betroffene Patienten. Unser Ziel ist es, potenzielle neue Therapien auf der Grundlage unserer bisherigen Erkenntnisse zu entwickeln. Die Hauptziele umfassen drei Aspekte. Zunächst werden wir die Veränderungen in der Mechanotransduktion in unserem KI-Modell analysieren. Darüber hinaus wird der Herzphänotyp unter mechanischer Belastung in KI-Modellen untersucht, um die mechanische Rolle bei der Pathogenese der LEMD2-assoziierten Kardiomyopathie zu erforschen. Zweitens werden wir den LINC-Komplex durch die therapeutische Applikation eines AAV9-DNmSun1-Virus stören, um den Rescue-Effekt auf den Herzphänotyp sowohl bei jungen KI-Mäusen unter Stressbedingungen zu analysieren als auch diese Therapie im natürlichen Alterungsprozess zu beobachten. Abschließend werden wir untersuchen, ob die Blockade des cGAS/STING-Signalwegs mit Small Molecule-Inhibitoren den kardialen Phänotyp unter Stressbedingungen in den Mäusen verbessern kann. Wir hoffen, dass unsere Erkenntnisse zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für LEMD2 p.L13R-Patienten führen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen