IGF2BP1 als neuer m6A reader bei autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Landthaler; Professor Dr. Roman-Ulrich Müller
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568817395

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankug (ADPKD) ist mit einer Prävalenz von ca. 1:1000 die häufigste vererbte Nierenkrankheit. Sie ist durch einen fortschreitenden zystischen Umbau der Nieren gekennzeichnet, welcher häufig im mittleren bis späten Erwachsenenalter in Nierenversagen gipfelt. Trotz der erheblichen Krankheitslast steht derzeit nur eine zielgerichtete Therapie (Tolvaptan) zur Verfügung, die nur begrenzt wirksam ist, extrarenale Manifestationen nicht adressiert und erhebliche Nebenwirkungen aufweist. Jüngste Erkenntnisse über die epitranskriptomische Regulation, insbesondere über N6-Methyladenosin (m⁶A)-RNA-Modifikationen, haben vielversprechende neue Wege in der Krankheitsbiologie eröffnet. Kürzlich veröffentlichte Arbeiten lieferten Hinweise auf eine erhöhte m⁶A-Methylierung als Treiber der Erkrankungsprogression bei ADPKD. Der direkte molekulare Vermittler dieses Effekts blieb jedoch unklar. Unsere vorläufigen Studien mit RNA-Interactome Capture ergaben eine signifikant erhöhte RNA-Assoziation von Insulin-like Growth Factor 2 mRNA-Bindungsprotein 1 (IGF2BP1) in Nieren des Pkd1RC/RC Mausmodells. Dieses Protein ist nicht nur als „Reader” von m⁶A-Modifikationen bekannt, sondern auch an der pro-proliferativen Signalübertragung in verschiedenen Krankheitskontexten beteiligt. Aufbauend auf dieser überzeugenden Beobachtung zielt unser Vorschlag darauf ab, die Rolle von IGF2BP1 und seine Interaktion mit m⁶A-modifizierten Transkripten bei der Progression von ADPKD zu klären. Unsere zentrale Hypothese ist, dass IGF2BP1 als Schlüsselmediator der m⁶A-gesteuerten Zystogenese dient. Dieses Projekt wird von drei spezifischen Zielen geleitet: 1. Definition von IGF2BP1-Ziel-mRNAs bei ADPKD durch Vergleich von Transkriptinteraktionen in Wildtyp- und Pkd1-defizienten Modellen. 2. Bestimmung der Rolle der m⁶A-Methylierung bei der Modulation der IGF2BP1-RNA-Bindung sowie der Auswirkung auf die RNA-Interaktionspartner. 3. Bewertung des therapeutischen Potenzials der Modulation der m⁶A-Methylierung unter Verwendung von METTL3-Inhibitoren in vivo. Hierzu werden wir direkte RNA-Sequenzierung (Nanopore), massenspektrometrische m⁶A-Quantifizierung und pharmakologische Interventionen kombinieren. Unsere Ergebnisse werden ein tieferes Verständnis des Zusammenspiels zwischen RNA-Modifikationen und zystogener Signalübertragung bieten und möglicherweise IGF2BP1 und die m⁶A-Maschinerie als neue, pathophysiologisch getriebene Therapieziele bei ADPKD aufdecken. Die vorgeschlagene Forschung ist innovativ in ihrem mechanistischen Fokus auf die RNA-Biologie innerhalb eines Krankheitsrahmens, der aus dieser Perspektive weitgehend unerforscht ist. Sie hat ein erhebliches translationales Potenzial, insbesondere angesichts der aktuellen klinischen Entwicklung von m⁶A-gerichteten Therapien, welches durch die Zusammenarbeit zweier Forschungsgruppen mit sich in hohem Maße ergänzender Expertise in RNA-Biologie und Nierenerkrankungen optimal genutzt werden soll

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen