Gezielte Therapie transkriptionaler Signalwege bei Akuter Myeloischer Leukämie mit KMT2A-Tandemduplikation

• Antragsteller: Dr. Julian Ronnacker
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568893482

Einleitung: Die akute myeloische Leukämie (AML) stellt trotz intensiver Forschung und dem Einsatz zielgerichteter Therapien weiterhin eine tödliche Erkrankung dar. Dies gilt insbesondere für ältere Patientinnen und Patienten, da etablierte AML-Therapien wie intensive Chemotherapien oder Stammzelltransplantationen mit hohen Toxizitäten einhergehen. Neben epigenetischen Veränderungen spielt die transkriptionelle Abhängigkeit ("Transcriptional Addiction") eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der AML, da Leukämiezellen auf eine begrenzte Anzahl dysregulierter Transkriptionsprogramme angewiesen sind. Bei AML-Subtypen mit partieller Tandemduplikation des KMT2A-Gens (KMT2A-PTD) wird insbesondere die Überexpression der onkogenen Zielgene HOXA9 und MEIS1 beobachtet, die maßgeblich zur Leukämieentstehung beitragen. Zielsetzung: Ziel des Projektes ist es, die transkriptionellen Mechanismen zu entschlüsseln, die bei AML mit KMT2A-PTD zur Aktivierung von HOXA9 und MEIS1 führen. Durch Identifikation der zugrunde liegenden transkriptionellen Abhängigkeiten sollen neue therapeutische Zielstrukturen definiert werden. Methodisches Vorgehen: Im ersten Projektteil werden etablierte AML-Zelllinien verwendet, die bereits die KMT2A-PTD tragen. In diesen Zelllinien werden HOXA9 und MEIS1 mittels Fluoreszenz-Reportern (mNeongreen) unter Anwendung der CRISPR /Cas9-Technologie markiert. Im zweiten Projektteil werden diese Reporter-Zelllinien für genomweite CRISPR/Cas9-Screens (zum Ausschalten bestimmter Schlüsselgene) und chemische/Medikamenten-basierte Screening-Verfahren eingesetzt. Durch Abfall der mNeongreen-Expression, ermittelt mittels Fluoreszenz-Messung, können kritische Signalwege und Gene identifiziert werden, die für die Aktivierung der leukämogenen Gene verantwortlich sind. Zusätzlich werden pharmakologische Ansätze getestet, um die Wirkung potenzieller Inhibitoren auf die Transkriptionsprogramme zu evaluieren. Im letzten Projektabschnitt erfolgt die Validierung der identifizierten Zielstrukturen. Hierbei werden genetische Manipulationen und pharmakologische Interventionen in vitro und in vivo an AML-Modellen durchgeführt. Die gewonnenen Daten sollen Aufschluss darüber geben, inwieweit die Beeinflussung der transkriptionellen Abhängigkeit zu einer Reduktion des Leukämiezellwachstums führt und ob diese Ansätze das Potenzial haben, in zukünftigen klinischen Studien weiterverfolgt zu werden. Erwartete Ergebnisse und Relevanz: Das Projekt zielt darauf ab, neue Einsichten in die Mechanismen der "Transcriptional Addiction" bei AML zu gewinnen und damit innovative Therapieansätze zu entwickeln. Die Ergebnisse könnten nicht nur die Behandlung der AML mit KMT2A-PTD verbessern, sondern auch einen breiteren Einfluss auf AML-Subtypen haben, die von HOX- und TALE-Genen abhängen. Insgesamt wird damit ein wichtiger Beitrag zur Entwicklung neuer zielgerichteter AML-Therapien geleistet.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. George Vassiliou