Novel technology for rapid construction of peptide binding molecules with predictable specificity

• Antragsteller: Dr. Dirk Tremmel
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 56890806

Peptid Bindemoleküle sind sowohl für therapeutische Anwendung als auch für die Proteinforschung von großer Bedeutung. Die meisten Strategien zur Entwicklung neuer Peptid Bindemoleküle beinhalten eine zeitaufwendige Selektion spezifischer Moleküle, die für jede Zielsequenz neu durchgeführt werden muss. Das Ziel dieses Projektes ist es eine neue Technologie zur raschen Konstruktion von Peptid Bindemolekülen mit vorhersagbarer Spezifität zu entwickeln. Dabei streben wir eine Methode an, die auf einem baukastenähnlichen Zusammenbau von vorgefertigten Bindemolekül-Modulen beruht. Um solche Module zu entwickeln, die jeweils ein bestimmtes Dipeptid mit hoher Affinität und Spezifität erkennen sollen, benötigt man ein ideales Ausgangs-Protein. Mehrere Armadillo Repeat Proteine wurden im Labor von Prof. Plückthun entwickelt, welche schon als neuartige peptidspezifische Bindemoleküle charakterisiert wurden. Sie zeichnen sich durch kurze, sich wiederholende Abschnitte aus, die zusammen eine stabile Domäne bilden. Um auf Basis dieser Proteine für ein bestimmtes Dipeptid spezifische Bindemolekül-Module zu entwickeln, müssen zunächst eine Reihe von Bibliotheken konstruiert werden, aus denen dann die spezifischen Module selektiert werden können. Um zusätzliche Informationen über die Bindung zwischen Bindemolekül und Peptid zu erhalten, erfolgt eine strukturelle Analyse mittels Röntgen-Kristallstruktur Analyse. Ausgewählte Module können durch gerichtete Evolution weiter optimiert werden. Solche Peptid Bindemoleküle würden neuartige hochaffine Bindemoleküle darstellen, welche nur durch die verschiedene Zusammenstellung ihrer Untereinheiten eine Affinität für unterschiedliche Substrate erhalten. Diese Methode wird es ermöglichen, lediglich anhand der Sequenz des Zielpeptides ein Bindemolekül zu entwerfen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. Andreas Plückthun
• Kooperationspartner: Professor Dr. Nikolaus Pfanner