Entschlüsseln Sie den Umbau der mitochondrialen Ca2+-Signalübertragung während des Fortschreitens der metabolischen HFpEF, um die Therapie zu leiten

• Antragstellerin: Professorin Fabiana Perocchi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568914951

Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF) ist eine große sozioökonomische Belastung, deren ein metabolischer Ursprung zugrunde liegt – gerade angesichts der weltweit ansteigenden Prävalenz von Diabetes Typ 2 und Übergewicht. Noch immer fehlen effektive Therapien, was auch dem bis dato fehlenden Wissen der molekularen Mechanismen in an Herzinsuffizienz erkrankten humanen Herzen geschuldet ist. Deswegen ist ein besseres Verständnis wie sich HFpEF entwickelt auf molekularer Ebene dringend nötig. In Tiermodellen von HFpEF wurde eine Veränderung der Ca2+-Kopplung zwischen sarkoplasmatischem Retikulum und Mitochondrien sowie des mitochondrialen Stoffwechsels nachgewiesen. Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung des kardialen Energiestoffwechsels, insbesondere durch die Modulation des mitochondrialen Ca2+-Gehalts. Der mitochondriale Ca2+-Uniporter (mtCU) stellt hier die Schlüsselstruktur dar, die den Ca2+-Eintritt in die mitochondriale Matrix steuert. Basierend auf diesen Erkenntnissen zielt das TIMELY-Projekt darauf ab, das molekulare Zusammenspiel zwischen dem mitochondrialen Stoffwechsel, der Ca2+-Signalisierung des sarkoplasmatischen Retikulums und der Mitochondrien und der Veränderung des mtCU im zeitlichen Verlauf der metabolischen HFpEF zu untersuchen. Unsere Originalität beruht darauf, Experten verschiedener Forschungsgebiete zusammenzubringen, darunter Wissenschaftler aus vorklinischen und humanen Studien, bishin zu Systemgenetikern und Bioinformatikern, die sich auch mit fortgeschrittene Mikroskopietechnologien beschäftigen. Um beträchtlichen Fortschritt in Richtung Therapie der metabolischen HFpEF zu erzielen, werden ‘Omics’-Daten von humanen Herzbiopsien analysiert, um die entscheidenden molekularen Faktoren in HFpEF zu charakterisieren. Damit können wir das therapeutische Potenzial von kürzlich entdeckten mitochondrialen Ca2+-Modulatoren sowohl in HFpEF Tiermodellen, als auch in humanen Kardiomyozyten, die aus pluripotenten Stammzellen differenziert wurden, verbessern bzw ihren translationalen Wert beurteilen. Wir erwarten, dass unsere gemeinsame Arbeit die molekularen Determinanten der Veränderung der mitochondrialen Ca2+-Signalisierung in der Pathogenese des metabolischen HFpEF identifiziert, um neue Therapiestrategien vorzuschlagen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Gyorgy Hajnoczky, Ph.D.; Professorin Dr. Melanie Paillard, Ph.D.; Professorin Dr. Hélène Thibault, Ph.D.