Somatische STAT5BN642H-Mutationen: Von hämatopoetischen Ursprüngen zu pleiotropen Krankheitsmanifestationen

• Antragsteller: Dr. Branko Cirovic; Professor Dr. Stephan Ehl
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569178986

Somatische Mutationen in hämatopoetischen Zellen sind häufig mit maligner Entartung assoziiert. In letzter Zeit wurden jedoch identische Mutationen in den gleichen Genen auch bei nicht-malignen immunologischen Erkrankungen (Lymphoproliferation, Entzündung, Autoimmunität und Allergien) nachgewiesen. Ein Beispiel ist die ‘Gain-of-Function’ N642H-Variante des Transkriptionsfaktors STAT5B, die zu einer verstärkten JAK/STAT-Signalwegaktivität führt. Ursprünglich in T/NK-Zell-Malignomen und hypereosinophilen Syndromen identifiziert, ist sie auch bei Kindern ohne Anzeichen maligner Entartung mit variablen immunologischen Manifestationen vorzufinden, die angeborenen Immunerkrankungen ähneln. Die betroffenen Zelltypen variierten zwischen Patienten und korrelierten mit unterschiedlichen klinischen Manifestationen. Dies deutet darauf hin, dass die Krankheitsmanifestationen zelltyp-spezifisch sind und durch den Ursprung der Mutation in unterschiedlichen multipotenten Vorläuferzellen beeinflusst werden. Die zentrale Hypothese dieses Projekts lautet, dass sowohl die Art der initial betroffenen Zelle, die die STAT5BN642H-Mutation erwirbt, als auch externe Faktoren, die den Gain-of-Function-Effekt verstärken, den resultierenden Krankheitsphänotyp bestimmen. Um diese Hypothese zu prüfen, werden wir Analysen aus Patientenmaterial mit den Ergebnissen aus einem neuen Mausmodell kombinieren. Dieses Modell ermöglicht eine präzise Aktivierung von STAT5BN642H in situ und eine hochauflösende Nachverfolgung der klonalen Evolution mutierter Zellen unter Verwendung der Zell-Barcodierungs-Technologie (PolyloxExpress). Unser Projekt umfasst vier zentrale Aspekte: (1) Die Charakterisierung der Mutationslast und der funktionellen Auswirkungen von STAT5BN642H in T/NK-Zellen, Eosinophilen und Vorläuferzellen anhand von Patientenmaterial. (2) Die Untersuchung des Einflusses gezielter STAT5BN642H-Induktion in spezifischen hämatopoetischen Vorläuferzellsubtypen oder NK-Zellen auf die klonale Evolution und Krankheitsentwicklung. (3) Die Untersuchung von Virusinfektionen (LCMV/MCMV) als externe Modulatoren des zelltypspezifischen Krankheitsverlaufs. (4) Die Bewertung pharmakologischer Interventionen (Rapamycin/Ruxolitinib) zur Eindämmung von STAT5BN642H-getriebenen Erkrankungen. Das Projekt nutzt die komplementären Stärken der Forschungspartner, indem es Patientenanalysen mit mechanistischen in vivo-Modellen verknüpft - einschließlich modernster in situ-Zellbarcode-Technologien und Virusinfektionsmodellen. Hierdurch werden wir ein umfassenderes Verständnis dafür gewinnen, wie eine einzelne somatische Variante zu einem Spektrum von immunvermittelten Erkrankungen und Krebserkrankungen führen kann. Dieser interdisziplinäre Ansatz hat das Potenzial, wertvolle Einblicke in die Pathophysiologie genetisch gestörter Hämatopoese zu liefern und die Entwicklung gezielter Therapien für betroffene Patienten zu unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Dagmar Gotthardt