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Projekt
Die Erforschung der Rolle des NLRPlO-Inßammasoms in der Regulation von Krebs und Autoimmunerkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Eran Elinav; Professor Dr. Eicke Latz
Fachliche Zuordnung
Klinische Immunologie und Allergologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569256642
Inflammasomen sind hochkonservierte zytoplasmatische Sensoren des angeborenen Immunsystems, die zellulären und exogenen Stress erkennen. Nach ihrer Aktivierung initiieren sie die Caspase-1-abhängige Sekretion von IL-1β und IL-18 und lösen pyroptotischen Zelltod aus. In den vergangenen zehn Jahren haben die Forschungsgruppen von Eicke Latz und Eran Elinav zur Aufklärung der Bedeutung von Inflammasomen für die menschliche Gesundheit beigetragen, einschließlich der Entdeckung dreier der sieben bekannten Inflammasomen, AIM2, NLRP6 und NLRP10. Diese Entdeckung führte zu bahnbrechenden Erkenntnissen (gemeinsame „Back-to-Back“-Publikationen in Nature Immunology, 2023). Trotz Fortschritten konzentriert sich die Inflammasom-Forschung, insbesondere zu NLRP10, vorwiegend auf Zellen des angeborenen Immunsystems wie Makrophagen und dendritischen Zellen, während die Funktionen in Epithelzellen und Zellen des adaptiven Immunsystems weitgehend unerforscht bleiben. Wir schlagen daher vor, die Rolle des gemeinsam entdeckten NLRP10-Inflammasoms in Epithelzellen, B-Zellen sowie in damit verbundenen malignen und Autoimmunerkrankungen untersuchen. Unsre ersten Ergebnisse deuten auf eine krebsspezifische Hochregulierung von NLRP10 in Harnblasen-Epithelzellen hin und zeigen einen Verlust von B-Zellen bei NLRP10-defizienten Mäusen, was auf eine wichtige Funktion in adaptiven Zellen hinweist. Dementsprechend verfolgt dieses Kooperationsprojekt das Ziel, die Aktivierung, Bildung und Funktion des NLRP10-Inflammasoms (1) im Urothel bei Blasenkrebs sowie (2) in B-Zellen bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) zu untersuchen. Wir beabsichtigen, diese beiden Ziele gemeinsam zu bearbeiten und dabei verschiedene einzigartige genetische, zelluläre und biochemische Methoden einzusetzen, die in unseren Laboren kooperativ entwickelt wurden. Dazu gehören die genetische Manipulation von NLRP10 in Mäusen und patientenabgeleiteten Zellen zur Bestimmung der Rolle von NLRP10, Einzelzell-Transkriptomik zur Aufklärung der genregulatorischen Funktionen bei Blasenkrebs und SLE, metagenomische Sequenzierung und keimfreie Mausmodelle zur Untersuchung der mikrobiombedingten NLRP10-Aktivierung sowie Techniken wie Durchflusszytometrie, Multiplex-ELISA, Massenspektrometrie und BCR-Sequenzierung, um die molekularen Mechanismen aufzudecken, die NLRP10 mit Karzinogenese und Autoimmunität verknüpfen. Die Erkenntnisse, Resultate und biologische sowie molekulare Reagenzien aus in vivo-, ex vivo- und in vitro-Experimenten werden gemeinsam zwischen beiden Gruppen geteilt. Diese Arbeit wird neue grundlegende Perspektiven auf die Funktion des NLRP10-Inflammasoms in Epithelzellen und Zellen des adaptiven Immunsystems bei Malignität und Autoimmunität eröffnen. Darüber hinaus werden unsere Ergebnisse einen wichtigen translationalen Wert haben, die Zusammenarbeit zwischen unsren komplementären Forschungsgebieten weiter festigen, und neue, bislang unerforschte Bereiche der Inflammasom-Forschung vorantreiben.
DFG-Verfahren
Deutsch-Israelische-Projektkooperationen
Internationaler Bezug
Israel
