Eine neue Rolle für ABCA2 in der Cholesterin-Homöostase

• Antragsteller: Professor Dr. Arne Möller
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569268081

Cholesterin ist ein primäres Lipid in Wirbeltieren, das die Stabilität und Fluidität der Plasmamembran erhöht, während es in intrazellulären Membranen nur in relativ geringen Mengen vorhanden ist. Außerdem bildet Cholesterin die Vorstufe von Steroidhormonen und Gallensäuren, die lebenswichtige Funktionen im Körper erfüllen. Vor allem im Gehirn werden große Mengen Cholesterin benötigt, hauptsächlich zur Isolierung der Axone durch die Myelinscheiden. Die Blut-Hirn-Schranke entkoppelt den Cholesterinstoffwechsel und die Homöostase im Gehirn vom übrigen Körper und verhindert die Aufnahme von Cholesterin aus dem Blutkreislauf. Außerdem hat Cholesterin im Gehirn eine sehr lange Lebensdauer, während nur kleine Cholesterinfraktionen abgebaut, ausgeschieden bzw. synthetisiert werden. In Kombination erfordern die begrenzte Aufnahme, die geringe Neusynthese und die lange Lebensdauer wirksame Recycling- und Erhaltungsmechanismen für die Cholesterinhomöostase im Gehirn. Unsere vorläufigen Daten deuten auf eine direkte Beteiligung des ABC-Transporters ABCA2 am Cholesterintransport und an der Cholesterinhomöostase hin. Seine zelluläre Lokalisierung in späten Endosomen und Lysosomen und seine entscheidende Rolle beim intrazellulären Cholesterintransport und der Lipidhomöostase unterscheiden ihn von ABCA1. Die zelluläre Funktion von ABCA2, seine genaue Rolle sowie seine Struktur sind jedoch derzeit unbekannt. Unser Antrag zielt darauf ab, die Struktur und die molekularen Mechanismen von ABCA2 aufzuklären. Darüber hinaus schlagen wir eine direkte und zuvor nicht beschriebene Rolle von ABCA2 beim Cholesterin-Recycling in Lysosomen vor.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen