Kombination von großflächiger Elektrophysiologie, retrograder Verfolgung und räumlicher Transkriptomik zur Untersuchung von Neuron-Tumor-Netzwerken

• Antragsteller: Dr. Varun Venkataramani
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569442277

Motivated by the bubbling phenomena of biological cell membranes, we investigate Willmore minimizers in the class of closed surfaces smoothly embedded in Euclidean 3-space with prescribed genus, total scalar mean curvature, and area. Since the Willmore functional is invariant under scaling, the last two constraints may be combined to a single constraint on their scaling invariant ratio. This natural constraint on the normalized mean curvature, which leads to a variety of previously unknown geometrically intriguing shapes, ranges between two characteristic bubble formations: Vanishing normalized mean curvature caused by the cancellation of two oppositely oriented concentric spheres, and the normalized mean curvature of two spheres touching in a single point. Given a constraint for the normalized mean curvature in this range, we obtain a sequence of smooth constrained Willmore minimizers as a function of their genus. We conjecture that after rescaling the sequence to have constant area, the varifold limit is given by two intersecting round spheres where the intersection angle depends smoothly on the constraint. More precisely, the prescribed topology concentrates in terms of small catenoidal tunnels along the circle of intersection. Instead of normalizing the area, one may alternatively translate and rescale the sequence to have unit supremum norm of the second fundamental form attained at the origin. This leads to a complete non-compact surface in the limit. We conjecture that this large genus blowup is a singly periodic Scherk surface asymptotic to two planes which intersect at the same angle as the two spheres, meaning that the whole one parameter family of Scherk’s singly periodic minimal surfaces can be obtained as large genus blowups of constrained Willmore surfaces. In this project, we propose to investigate this phenomenal conjecture as well as to study naturally arising related problems. Das Projekt zielt darauf ab, die komplexen Wechselwirkungen zwischen Glioblastom-Tumorzellen (GB) und neuronalen Netzwerken zu untersuchen und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten primären Hirntumore bei Erwachsenen mit sehr schlechter Prognose trotz umfassender Behandlung. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass GB-Zellen funktionelle Verbindungen mit Neuronen eingehen können, was das Tumorwachstum und die Invasivität fördert. Diese Tumor-Neuron-Kommunikation trägt vermutlich zur Therapieresistenz bei. Das Forschungsteam plant, fortschrittliche Technologien zu kombinieren: 1. Retrogrades Tracing mittels Rabies-Viren, um neuronale Verbindungen mit Tumorzellen zu kartieren: 2. Hochdichte Mikroelektroden-Arrays (HD-MEAs) für die Erfassung neuronaler Aktivitätsmuster; 3. Räumlich aufgelöste Transkriptomik zur Analyse der Genexpression auf Einzelzellebene; 4. Definierte menschliche Zellkulturmodelle aus induzierten Neuronen: Die Hauptziele des Projekts sind: 1. Die Entstehung und Dynamik von Tumor-Neuron-Verbindungen in definierten menschlichen Zellkulturmodellen zu verfolgen und zu charakterisieren; 2. Die molekularen Signaturen von tumorinduzierten pathophysiologischen Veränderungen durch Integration von elektrophysiologischen und transkriptomischen Daten zu identifizieren; 3. Ein Screening von bereits zugelassenen Medikamenten durchzuführen, um deren Wirkung auf Tumor-Neuron-Netzwerke zu bewerten und mit maschinellem Lernen neue Wirkstoffe vorherzusagen; 4. Die vielversprechendsten Zielstrukturen in Patientenabgeleiteten Xenograft-Modellen zu validieren und mit Standardtherapien zu kombinieren. Das Projekt verbindet die Expertise zweier Forschungsgruppen: Das Team der Universitätsklinik Heidelberg mit umfangreicher Erfahrung in der Neuroonkologie und Tumor-Neuron-Interaktionen, und das Team der ETH Zürich mit Spezialwissen in der Elektrophysiologie neuronaler Netzwerke und humanen Zellmodellen. Die erwarteten Ergebnisse umfassen: 1) Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der Tumor-Neuron-Kommunikation; 2) Die Identifizierung neuer therapeutischer Angriffspunkte; 3) Die Entwicklung von Multi-Modal-Methoden zur funktionellen und genomischen Charakterisierung von Tumor-Mikroumgebungen; 4) Validierte Zielstrukturen, die das Potenzial haben, in klinische Studien überführt zu werden. Dieses interdisziplinäre Projekt könnte zu neuen Behandlungsstrategien für Glioblastome führen, indem es auf die bisher wenig verstandenen Neuron-Tumor-Netzwerke abzielt, und damit die Prognose für Patienten verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Partnerorganisation: Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Kooperationspartner: Dr. Manuel Schröter