EMT-gesteuerte Genregulations-Netzwerke in der Metastasierung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Simone Brabletz; Dr. Christian Schmidl
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569581119

Bis heute ist die Metastasierung die hauptsächliche Todesursache bei Krebserkrankungen. In den letzten zwei Jahrzehnten konnten wir und andere die Plastizität von Krebszellen, die durch das embryonale Programm der Epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) und deren Umkehrprozess (MET) vermittelt wird, als einen entscheidenden Faktor identifizieren, der die Metastasierung vorantreibt. Unsere Arbeit konzentriert sich auf den Transkriptionsfaktor Zeb1, einen wichtigen Treiber der EMT, der nicht nur die Migration und Invasion von Tumorzellen, sondern auch deren Überleben, Therapieresistenz und die Unterdrückung des Immunsystems ermöglicht. Wir haben vor kurzem gezeigt, dass Zeb1, ein bekannter Repressor epithelialer Gene, auch als Transkriptionsaktivator von tumorfördernden Genen wirken kann, und zwar hauptsächlich über nicht kodierende distale Enhancer-Regionen. Die erste Periode dieses gemeinsamen Projekts begann mit der detaillierten Analyse von Zeb1-abhängigen Enhancern mittels umfassender Chromatin-Charakterisierung verschiedener Zelllinien aus einem genetischen Mausmodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Der erste Enhancer, den wir mit dieser Strategie erfolgreich identifiziert haben, steuert Nt5e, ein Gen, welches für einen immundämpfenden und metastasenfördernden Faktor kodiert, der in letzter Zeit als potenzielles therapeutisches Ziel entdeckt wurde. Darüber hinaus ergaben unsere Genomanalysen eine unerwartete Ebene der Zeb1-abhängigen Genregulation, vermutlich über eine mRNA-abhängige Inhibition von microRNAs. In diesem Antrag werden wir diese Ebene der Genregulation systematisch untersuchen und herausarbeiten, wie dies die Plastizität von Tumorzellen und das Fortschreiten der Krebserkrankung beeinflusst. Nachdem wir in der vorangegangenen Förderperiode Einzelzell-Multiom-Methoden etabliert haben, werden wir nun, unter Einbeziehung aller Ebenen transkriptioneller Kontrolle, Zeb1-abhängige regulatorische Netzwerke, während eines Zeitverlaufs der in-vivo-Lungenkolonisierung, untersuchen. Anhand dieser Daten werden wir in der Lage sein, relevante Transkriptionsfaktoren, deren Zielgene oder Enhancer sowie microRNAs zu identifizieren. Um die translationale Relevanz zu gewährleisten, werden wir die wichtigsten regulatorischen Knotenpunkte und ihre Zielgene im menschlichen Krankheitskontext validieren und funktionelle Tests in Bezug auf die Tumorprogression und Metastasierung unter Verwendung hochentwickelter in-vitro-Modelle, einschließlich primärer Gewebekulturen, sowie in-vivo-Studien zur Lungenbesiedlung in der Maus durchführen. So generieren wir ein umfassendes Wissen über die verschiedenen ZEB1/EMT-abhängigen pro-metastatischen Funktionen, dass die Entwicklung gezielter prognostischer und diagnostischer Werkzeuge sowie therapeutischer Strategien ermöglicht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen