Hochgradig reproduzierbare extrazelluläre Vesikel von verjüngten mesenchymalen Progenitorzellen

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Solvig Diederichs
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569654430

Mesenchymale Stromazellen (MSC) haben aufgrund ihrer parakrinen Aktivität ein hohes Potenzial für die Zelltherapie und Geweberegeneration. Exosomen, eine Unterklasse von extrazellulären Vesikeln (EV) mit einem Durchmesser von 30 bis 150nm, sind die wichtigsten parakrinen Effektoren, die Zell-Zell-Kommunikation vermitteln. Es gibt bereits überzeugende Berichte, die das hohe Potenzial von MSC-abgeleiteten Exosomen als neuen zellfreien Therapieansatz in der translationalen Medizin belegen. MSC aus humanem Knochenmark können jedoch aufgrund ihrer zellulären Heterogenität, der hohen Spendervariabilität und ihrer begrenzten Proliferations- und Differenzierungskapazität nicht als EV-produzierende Zellquelle für klinische Anwendungen standardisiert werden. Als vielversprechende Alternative wurden in den letzten Jahren induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) und von ihnen abgeleitete mesenchymale Vorläufer (iMP) entwickelt. Das bei der Reprogrammierung zur Pluripotenz erlangte unbegrenzte Proliferations- und Differenzierungsvermögen von iPS-Zellen ermöglicht es anders als für MSC konsistent hochgradig reproduzierbare EV-produzierende Zellen herzustellen. Als iPSC-Nachkommen ähneln iMP einerseits MSC hinsichtlich charakteristischer Oberflächenmarker und der Fähigkeit zur Differenzierung in osteogener, adipogener und chondrogener Richtung, andererseits behalten sie sich von den iPSC ein hohes Proliferationspotential bei. Somit sind iMP die idealen Kandidaten, welche die Vorteile von iPS und MSC kombinieren und deren Nachteile gleichzeitig überwinden. Derzeit gibt es nur eine sehr begrenzte Anzahl von Studien, in denen die Signalaktivität und das regenerative Potential von iMP-EV untersucht wurden. Daher bleibt die Frage nach ihrer konsistenten und reproduzierbaren Herstellung und ihrem therapeutischen Potential noch offen. Wir nehmen an, dass iMP-EV durch Standardisierung der Kultur- und Aufreinigungsmethoden hochgradig reproduzierbar hergestellt werden können und Arthrose-treibende Signalwege inhibieren sowie chondroprotektiv wirken können. Bei gleicher Signalaktivität würde ihre Reproduzierbarkeit EV adulter Knochenmark-MSC übertreffen. Ziel dieses Projekts ist es daher, iMP-EV reproduzierbar herzustellen und ihre Fähigkeit Arthrose-relevante Signalwege zu modulieren sowohl in vitro als auch in vivo zu untersuchen. Dabei wollen wir die von iMP gebildeten EV vergleichen mit EV, die von zellbiologisch früheren mesodermalen Progenitoren gebildet werden. Wir planen, verschiedene biochemische und funktionelle Assays einzusetzen, um die Konstanz ihrer Grundeigenschaften und Signalaktivität zu belegen, sowie erste präklinische Daten zu ihrer intra-artikulären Applikation mittels einer hochgradig versatilen Biomaterial-Plattform bereitzustellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen