Interleukin 18 als Kopplungsfaktor zwischen der inflammatorischen und der regenerativen Phase der Frakturheilung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Melanie Haffner-Luntzer
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570163107

Die Frakturheilung ist ein hochkomplexer, mehrphasiger Prozess, der durch eine initiale inflammatorische Phase, eine regenerative Phase sowie eine Remodelling-Phase charakterisiert ist. Insbesondere die frühe Entzündungsreaktion – geprägt durch eine zunächst proinflammatorische, anschließend antiinflammatorische Dynamik – stellt einen entscheidenden Weichensteller für die erfolgreiche Geweberegeneration dar. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, die den Übergang von der Entzündung zur Regeneration orchestrieren, sind bislang jedoch nur unzureichend verstanden. Eigene präliminäre Daten deuten darauf hin, dass Interleukin-18 (IL-18) eine zentrale Rolle als „Kopplungsfaktor“ zwischen der inflammatorischen und der regenerativen Phase der Frakturheilung einnehmen könnte. In einer klinischen Pilotstudie an Patient*innen mit Sprunggelenksfrakturen identifizierten wir IL-18 im Frakturhämatom als eines jener Zytokine, dessen Konzentration in signifikanter Weise mit dem Heilungsverlauf korrelierte. Ergänzende in-vitro-Analysen mit humanen mesenchymalen Stromazellen (MSCs) zeigten, dass ein IL-18-Priming dieser Zellen zu einem pro-regenerativen Transkriptionsprofil führt. Darüber hinaus konnten wir in unserem etablierten Maus-Femurfraktur-Modell nachweisen, dass myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) eine wesentliche Quelle von IL-18 im frühen Frakturhämatom darstellen. Diese Zellen könnten durch die Produktion von IL-18 sowohl immunmodulatorische Effekte als auch Regeneration initiieren. Aus diesen Erkenntnissen leitet sich die zentrale Hypothese des beantragten Projekts ab: IL-18 fungiert als kritischer Kopplungsfaktor zwischen Entzündungsreaktion und Geweberegeneration während der Frakturheilung. Wir vermuten, dass IL-18 von MDSCs sezerniert wird, wodurch einerseits die Entzündung moduliert und andererseits MSCs in einen pro-regenerativen Zustand versetzt werden. Im Rahmen des vorliegenden Antrags sollen zwei zentrale Projektziele verfolgt werden: 1. Charakterisierung von MDSCs und ihrer Rolle in der Frakturheilung: Es sollen Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNASeq) zur Identifikation von MDSC-Subpopulationen und IL-18-produzierenden Zellen im frühen Frakturhämatom von Mäusen durchgeführt werden. Außerdem soll ein In-vivo-Transfer von MDSCs aus Wildtyp- und IL-18-Knockout-Mäusen zur funktionellen Analyse in frakturierten Mäusen eingesetzt werden. 2. Analyse des therapeutischen Potenzials von IL-18 und IL-18-geprimten MSCs: In einem murinen Frakturmodell mit kritischer Defektgröße soll die Wirksamkeit von rekombinantem IL-18 als zellfreie Therapieoption untersucht werden. Parallel werden IL-18-geprimte MSCs auf ihr Potenzial als zellbasierte Therapie hin evaluiert. In beiden Ansätzen analysieren wir die Auswirkungen auf Entzündungsprozesse, regenerative Dynamik und den Heilungserfolg mittels modernster Technologien wie scRNASeq, spatial transcriptomics sowie biomechanische und hochauflösende bildgebende Verfahren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Gudrun Strauß
• Kooperationspartner: Professor Dr. Philipp Leucht, Ph.D.