Charakterisierung des ALDH1A1/MMP11-Signalwegs als potenzieller Biomarker und Regulator von Prostatakrebs-Progression und Metastasen.

• Antragstellerin: Dr. Ielizaveta Gorodetska
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570237802

Prostatakrebs (PCa) ist weltweit die zweithäufigste Krebsart bei Männern. Bei etwa 15 % der Patienten wird ein fortgeschrittener PCa diagnostiziert, der ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweist. Die Überlebensrate nach fünf Jahren bei metastasierenden PCa (mPCa) liegt unter 30 %. Der Erfolgt der Behandlung von mPCa ist sehr heterogen, während die therapeutischen Möglichkeiten und prognostischen Biomarker für mPCa begrenzt sind. Unsere Studie hat gezeigt, dass die Aldehyd-Dehydrogenasen ALDH1A1 und ALDH1A3 die Radioresistenz und das Entstehen von Metastasen von PCa entscheidend beeinflussen. Ihre enzymatischen Aktivitäten führen zur Bildung von Isomeren der Retinsäure (RA), welche als Liganden für Retinsäure-Rezeptoren (RARs) und Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs) dienen, welche die Transkription der auf Retinoide reagierenden Gene regulieren. Wir konnten belegen, dass die ALDH1A1- und ALDH1A3-Gene die TGFB1-Expression in einer RAR- und Androgenrezeptor-abhängigen Weise regulieren. Der TGF-β1-Signalweg wiederum aktiviert die Expression von MMP11 in PCa-Zellen. Bei Hemmung von MMP11 in mehreren PCa-Zelllinien wurde die Strahlenempfindlichkeit erhöhte. Anhand unabhängiger klinischer Datensätze wurde das Transkriptionsniveau von MMP11 als Marker für das klinische Ergebnis identifiziert. Der MMP11-Plasmaspiegel hat sich als geeignet erwiesen, mit hoher Spezifität und Sensitivität zwischen metastasierten und nicht-metastasierten PCa zu unterscheiden. Darüber hinaus standen die MMP11-Plasmaspiegel in signifikantem Zusammenhang mit dem PSA-Anstieg bei Patienten mit oligometastasiertem PCa, die mit lokal ablativer externer Strahlentherapie behandelt wurden. Auf der Grundlage unserer Ergebnisse stellten wir die Hypothese auf, dass MMP11 zum Fortschreiten des PCa und zur Verbreitung von Metastasen beiträgt. Ziel dieser Studie ist es, MMP11 systematisch hinsichtlich seiner biologischen Funktionen, Wirkungsmechanismen, seines Potentials als Biomarker, in prospektiven und retrospektiven klinischen Studien, sowie als Ziel für die Hemmung des Tumorwachstums und die Strahlensensibilisierung zu untersuchen. Wir werden die funktionelle Rolle von MMP11 bei PCa-Radioresistenz, Stammzellenbildung, Migration, Invasion, Proliferation und metastatischem Wachstum in vivo anhand von Mausmodellen entschlüsseln, des Weiteren werden wir die Exosom-vermittelte MMP11-Abgabe, das MMP11-Interaktom und die MMP11-vermittelte Signalübertragung analysieren, sowie den prognostischen und prädiktiven Wert von MMP11 bei Patienten mit mPCa anhand von Flüssigbiopsien und Gewebeproben bewerten. Schließlich werden wir die MMP11-Targeting-Strategie anhand von Organoid-Kulturen von Patienten und In-vivo-Modellen entwickeln. Diese Studie wird den Weg für künftige klinische Anwendungen von MMP11 als klinischer Biomarker für die Patientenstratifizierung und als therapeutisches Ziel für die Kombination mit anderen zielgerichteten Behandlungen und Strahlentherapie ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Polen
• Partnerorganisation: Narodowe Centrum Nauki (NCN)
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Monika Pietrowska, Ph.D.