Lymphotoxin-exprimierende Lymphozyten regulieren Gewebeverletzungen bei der COPD-Pathogenese

• Antragsteller: Thomas Mark Conlon, Ph.D.; Professor Dr. Hani Harb
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570423984

COPD ist eine umweltbedingte, fortschreitende Lungenerkrankung, die sich durch eine weitgehend irreversible Einschränkung des Luftstroms äußert, eine Folge von chronischer Bronchitis und Emphysem, und immer noch die dritthäufigste Todesursache weltweit ist. Sie betrifft mehr als 400–600 Millionen Menschen weltweit und tötet über 3 Millionen Menschen pro Jahr, wobei derzeit keine kurative Therapie verfügbar ist. Die Exposition gegenüber Zigarettenrauch (CS) löst eine chronische Entzündungsreaktion aus, die aus angeborenen Immunzellen, vorwiegend Neutrophilen und Makrophagen, sowie T- und B-Lymphozyten des adaptiven Arms besteht. Diese Immunzellen, die in die COPD-Lunge eindringen, sind in tertiären lymphoiden Strukturen organisiert, die als induzierbares bronchusassoziiertes lymphoides Gewebe (iBALT) bezeichnet werden und bei der Zerstörung des Lungengewebes (Emphysem) sowohl beim Menschen als auch bei Mäusen beobachtet werden. Die Bildung von iBALT erfordert die Interaktion des Lymphotoxin-β-Rezeptors (LTβR) auf stromalen Organisationszellen mit den Mitgliedern der TNF-Superfamilie, Lymphotoxin-α (LTα) und -β (LTβ), die von aktivierten Lymphozyten während einer chronischen Entzündung exprimiert werden. Zuvor haben wir nachgewiesen, dass die Blockade der Lymphotoxin-Signalübertragung nicht nur iBALT auflöste, sondern auch die Regeneration des Lungengewebes durch Reaktivierung endogener WNT/β-Catenin-Entwicklungswege in alveolären Epithelzellen induzierte und den Krankheitsverlauf umkehrte. Entscheidend ist, dass wir gezeigt haben, dass die Expression von Notch4 auf regulatorischen T-Zellen für die Pathogenese von Asthma und viralen Lungeninfektionen, einschließlich COVID-19-Infektionen, von großer Bedeutung ist. Darüber hinaus hat unsere vorläufige Analyse die Hochregulierung der Notch4-Expression auf Treg-Zellen bei COPD-Patienten sowie in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung bestätigt. In dieser Studie wollen wir den Beitrag spezifischer T-Zell-Subtypen als primäre Quelle des LTβR-Liganden und dessen Wechselwirkung mit Notch4 bei der Orchestrierung von Gewebeverletzungen, die in der COPD-Lunge beobachtet werden, aufklären, indem wir 1) den T-Zell-Subtyp identifizieren, der für die LTα/β-, LIGHT- und Notch4-Expression bei COPD-Patienten und Mäusen, 2) die Crosstalk-Signalwege stromaufwärts und stromabwärts von Notch4-LTα/β, 3) die Verwendung von konditionalen T-Zell-Knockout-Mäusen in COPD-Krankheitsmodellen und Organoidmodellen und schließlich 4) die Validierung des Lymphotoxin-exprimierenden Zellsubtyps bei COPD-Patienten, um den Beitrag von LTα/β, LIGHT und Notch4 zum Krankheitsverlauf zu beschreiben. Damit leisten wir einen Beitrag zu unserem langfristigen Ziel, die lymphozytenvermittelte Lymphotoxin/Notch4-Achsen-Signalübertragung als neues therapeutisches Ziel zu nutzen, um endogene regenerative Reparaturprozesse bei COPD voranzutreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen