Lokalisations-spezifische intestinale Makrophagen-Subtypisierung bei Gesunden und Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung

• Antragstellerin: Dr. Catharina Gutwein
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570489272

Die Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) ist von komplexen Wechselwirkungen zwischen genetischen Faktoren, Umweltfaktoren, der Darmmikrobiota und einer gestörten Immunregulation geprägt. Trotz der Verfügbarkeit neuer Therapieansätze spricht ein erheblicher Teil der Patienten unzureichend auf die Behandlung an, und das Fehlen zuverlässiger Biomarker erschwert eine gezielte Therapieauswahl. Darüber hinaus führt die Heterogenität von CED, einschließlich der Unterschiede und Überlappungen zwischen Colitis Ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC), zu großen Herausforderungen im Verständnis des Krankheitsverlaufs und der Behandlungsergebnisse. Insbesondere die Lokalisation der Entzündung – beispielsweise im Ileum oder Kolon – beeinflusst die Schwere und den Verlauf der Erkrankung, aber die Mechanismen, wie der Ort der Entzündung die Immunantwort steuert, sind bislang weitgehend unklar. Erste Studien deuten darauf hin, dass Makrophagen als spezialisierte Regulatoren der Gewebehomöostase und Entzündung eine entscheidende Rolle spielen. Wir stellen die Hypothese auf, dass intestinale Makrophagen sowohl Entzündungsprozesse initiieren, als auch im Erkrankungsverlauf lokalisationsspezifische Unterschiede im Krankheitsverhalten fördern. Dieses Projekt verfolgt damit drei zentrale Ziele: (1) Kartierung der Makrophagenvielfalt im gesunden Darm: Mittels single cell-RNA-Sequenzierung, Durchflusszytometrie, spatial transcriptomics und multiplexed histology werden Biopsien aus dem rechten und linken Kolon sowie dem Ileum analysiert, um einen detaillierten Atlas der Makrophagenpopulationen entlang des Darms zu erstellen. (2) Identifizierung krankheitsspezifischer Veränderungen bei CED: Durch den Vergleich entzündeter und nicht-entzündeter Gewebeabschnitte von CU- und MC-Patientinnen und -Patienten soll untersucht werden, wie die Entzündung die Zusammensetzung und Funktion von Makrophagen in den einzelnen Darmabschnitten beeinflusst. (3) Makrophagenprofile als prädiktive Marker für Therapieansprechen: In einer prospektiven Kohorte von MC-Patienten werden Makrophagen vor und während einer Therapie mit anti-IL-23 charakterisiert, um zu prüfen, ob lokalisationspezifische Makrophagenprofile mit endoskopischen Therapieergebnissen korrelieren und damit als prädiktive Marker eingesetzt werden können. Durch die Kombination der multimodalen hochdimensionalen Techniken wird diese Studie eine bisher unerreichte Kartierung der Makrophagen im Darm bei CED ermöglichen. Diese Erkenntnisse tragen zu einem tieferen Verständnis der funktionellen Heterogenität von intestinalen Makrophagen und deren Rolle in der chronischen Darmentzündung bei.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Saurabh Mehandru