Regulation und Funktion eines humanen Telomer-Positions-Effektes

• Antragstellerin: Dr. Kathrin Jäger
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570620554

Telomere sind sich wiederholende Nukleotidsequenzen an den Enden von Chromosomen. Lange Telomere können Gene s, die bis zu mehreren Megabasen entfernt liegen, durch einen Schleifenmechanismus supprimieren. Dies ist als Telomer-Positions-Effekt über große Entfernungen (TPE-OLD) bekannt. Dies steht im Gegensatz zum klassischen Telomer-Positions-Effekt, der in Hefe und Drosophila beobachtet wird und auf der Ausbreitung von Heterochromatin in der Nähe des Telomers beruht. Während für TPE-OLD eine tumorsuppressive Rolle vorgeschlagen wurde, ist seine physiologische Bedeutung noch wenig bekannt. Vorläufige, unveröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass TBP, das für das TATA-bindende Protein kodiert und für seine hohe Positionserhaltung bei verschiedenen Arten bekannt ist, durch TPE-OLD reguliert wird. TBP ist von besonderem Interesse aufgrund (1) seiner wesentlichen Rolle bei der Transkriptionsinitiierung als Teil des TFIID-Komplexes, (2) seiner Nähe zum Telomer (<200 kb), was möglicherweise klassische Ausbreitungsmechanismen ermöglicht, und (3) der bisherigen Hinweise, dass es einer telomerunabhängiger, wahrscheinlich epigenetischer Regulierung, unterliegt. In diesem Projekt werden im ersten Jahr die TBP-Expression und die chromosomale Positionierung in menschlicher Fibroblasten-Zelllinien untersucht, die ein breites Altersspektrum abdecken - von Neugeborenen bis zu Hundertjährigen -, um das chronologische und replikative Altern zu modellieren. Die folgenden Fragen werden untersucht: Folgt die TBP-Expression dem TPE-OLD-Muster (Unterdrückung durch lange Telomere und Reaktivierung bei hohen Populationsverdopplungen, aber nicht bei stressinduzierter Seneszenz)? Sind vom Alter des Spenders abhängige Effekte nachweisbar? Könnte eine unterschiedliche CpG-Methylierung zur TPE-OLD-Regulierung beitragen? Folgestudien werden sich mit der Rolle der Epigenetik bei der telomervermittelten Genabschaltung befassen und untersuchen, ob Störungen der Telomer-Gen-Interaktionen, wie z. B. CAG-Repeat-Expansionen, bei chronischen Erkrankungen wie amyotropher Lateralsklerose oder Hutchinson-Gilford-Progerie eine Rolle spielen. Zu den verwendeten Methoden gehören Telomerase-vermittelte Immortalisierung, 3D-FISH, HiPore-C für die topologische Kartierung, chromosomenspezifische Telomerlängenmessung und Methylierungsanalyse mittels Nanopore-Sequenzierung und Array-basierten Ansätzen. Das übergeordnete Ziel besteht darin, die Mechanismen und funktionellen Auswirkungen von TPE-OLD zu erforschen. Diese Studien können unser Verständnis der altersbedingten Genregulation verbessern und neue Ansätze zur Eindämmung chronischer, altersbedingter Krankheiten liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen