Charakterisierung der zelltypspezifischen Rolle des Protease-aktivierten Rezeptors 4 für den Verlauf der MASLD und ihrer Progression

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Georg Bode
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570880952

Die metabolische Dysfunktions-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) ist mit > 30% eine der häufigsten Lebererkrankungen weltweit. In etwa 3 % der Fälle geht sie in eine Steatohepatitis (MASH) über. Aufgrund der hohen Prävalenz der MASLD ist davon auszugehen, dass sich die MASH in den nächsten Jahrzehnten zu einer der häufigsten Ursachen für fortgeschrittene Lebererkrankungen entwickeln wird. Die pathogenetischen Mechanismen, die den Übergang einer MASLD in eine MASH und deren Fortschreiten in eine Leberfibrose, Leberzirrhose und die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) zugrunde liegen, sind unvollständig verstanden. Es wird angenommen, dass die MASLD Ausdruck einer systemischen Entzündungsreaktion ist, die mit Adipositas und dem metabolischen Syndrom assoziiert ist. Der Übergang in eine MASH ist dabei das Ergebnis von Schadensreaktionen, die ein persistierendes inflammatorisches Milieu erzeugen und über einen circulus vitiosus von Gewebeschädigung und gestörter Wundheilung fibrogene Prozesse unterhalten, die zur Leberfibrose und schließlich zur Leberzirrhose führen und die Entwicklung eines HCC begünstigen. An der zugrundeliegenden Entzündungsreaktion sind Zellen der angeborenen wie auch der adaptiven Immunität beteiligt. Eine Vielzahl von Befunden unterstreicht dabei die entscheidende Rolle von Lebermakrophagen und Veränderungen in ihrer Zusammensetzung, die insbesondere durch die signifikante Reduktion gewebeständiger Makrophagen und eine verstärkte Rekrutierung von Monozyten-abgeleiteten Makrophagen gekennzeichnet ist. Darüber hinaus spielen Komponenten des Gerinnungssystems sowie Störungen des Gallensalzstoffwechsels eine Rolle bei der Entstehung und Progression der MASH. Bisher unveröffentlichte Ergebnisse unserer Gruppe legen nahe, dass die Aktivierung des Protease-aktivierten Rezeptors (PAR)4, eines Mitglieds der PAR-Rezeptorfamilie, die ursprünglich als Zielstruktur der Thrombinwirkung identifiziert wurde, in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium an der Progression einer MASLD zu MASH, Fibrose und Zirrhose beteiligt ist. Genexpressionsanalysen deuten darauf hin, dass PAR4 in diesem Zusammenhang die Zusammensetzung und Funktion von insbesondere Lebermakrophagen beeinflusst. Darüber hinaus scheint PAR4 in den enterohepatischen Gallensäurekreislauf einzugreifen, indem es einen Anstieg der Gallensäurekonzentration im Serum vermittelt und die Entwicklung von Fibrose beschleunigt. Die hierbei zugrundliegenden Mechanismen sind ebenso unklar wie die Funktion von PAR4 bei der Kontrolle von Immunzellpopulationen und des enterohepatischen Kreislaufs. Ein tiefergreifendes Verständnis dieser Mechanismen ist nicht zuletzt auch vor dem Hintergrund, dass sich aktuell PAR4-Antagonisten in der klinischen Zulassung befinden relevant. Im vorliegenden Projekt sollen diese Fragen u.a. mit Hilfe von Tiermodellen mit konditionaler Deletion von PAR4 in myelomononukleären Zellpopulationen sowie in Enterozyten weitergehend untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Silvio Antoniak, Ph.D.