Identifizierung innovativer synergistischer Strategien für die gezielte Therapie des MYC-gesteuerten Medulloblastoms mit Hilfe fortschrittlicher 3D-Modelle und Multi-omics-Analyse

• Antragstellerin: Dr. Nan Qin
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570897484

Chemotherapieresistenz ist eine häufige Ursache für das Therapieversagen bei Krebspatienten und stellt eine große Herausforderung für die moderne Krebsforschung dar. Sowohl zytotoxische Chemotherapeutika als auch zielgerichtete Therapien können ähnliche Resistenzmechanismen aufweisen, wie z.B. die Veränderung von Targets, die Aktivierung von Überlebenssignalwegen, die Reaktivierung von Signalkaskaden und die ineffektive Induktion von Apoptose. Daher kann eine systematische Charakterisierung der Arzneimittelresistenz durch Reaktivierung oder Aktivierung dieser Signalwege die Entwicklung innovativer therapeutischer Strategien erleichtern. Diese Studie wird sich auf die MYC-vermittelte Arzneimittelresistenz konzentrieren, da der Transkriptionsfaktor MYC bei vielen Krebsarten, darunter auch bei pädiatrischen bösartigen Hirntumoren wie dem Medulloblastom (MB), abnormal aktiviert ist. Das Onkogen MYC ist das am häufigsten amplifizierte Gen bei MB und treibt insbesondere die Tumorbildung bei MB der Gruppe 3, dem aggressivsten Subtyp dieses Krebses, voran. Unser vorrangiges Ziel ist es daher, die molekularen Mechanismen zu identifizieren und zu validieren, die der Medikamentenresistenz bei MYC-getriebenen MB zugrunde liegen. In unseren Vorstudien haben wir den HDAC-Inhibitor Entinostat als vielversprechendes Therapeutikum für MYC-getriebene MB identifiziert. Durch genomweites dCas9-basiertes Transkriptionsaktivierungs-Screening deuten unsere Ergebnisse stark darauf hin, dass die Aktivierung des TGFB1/Erk/MKNK1-Signalweges die Sensitivität von MYC-getriebenen MB-Zellen gegenüber Entinostat reduziert. Die gezielte Beeinflussung des TGFB1/Erk/MKNK1-Signalweges im Zusammenhang mit MYC könnte eine neue therapeutische Option für MYC-getriebene Hirntumoren darstellen. Aufbauend auf unseren ersten Ergebnissen werden wir die Rolle des TGFB1/Erk/MKNK1-Signalweges bei der Entinostat-Resistenz mit Hilfe etablierter Tumor-initiierender Zellen und physiologisch relevanter dreidimensionaler Modelle validieren. Darüber hinaus werden wir die klonalen und räumlichen Veränderungen in heterogenen Zellpopulationen durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung und räumliche Multiplex-Proteomik umfassend charakterisieren. Dies wird es uns ermöglichen, Regionen und Subklone zu identifizieren, in denen die Behandlung nicht wirkt, und somit räumliche Biomarker zu entdecken, um Kombinationstherapien zu verfeinern. Letztendlich wollen wir umfassende präklinische Daten liefern, um einen neuartigen synergistischen, zielgerichteten Therapieansatz für die klinische Anwendung voranzutreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen