Modifikation des Polyaminmetabolismus zur Behandlung pharmakoresistenter Epilepsien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Heinz Beck; Dr. Karen Van Loo
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 571322729

Weltweit sind mehr als 65 Millionen Menschen von Epilepsie betroffen. Bei etwa 30 % dieser Patienten (ca. 20 Millionen) lassen sich die Anfälle mit den verfügbaren Antiepileptika nicht kontrollieren, was erhebliche persönliche und sozioökonomische Folgen hat. Wir haben nun einen zellbiologischen Mechanismus der Pharmakoresistenz entdeckt, der auf einer Störung des Polyamin-Stoffwechsels und einer völlig neuartigen Interaktion von intrazellulären Polyaminen und Antiepileptika an spannungsgesteuerten Natriumkanälen beruht. Insbesondere zeigen unsere vorläufigen Daten, dass bei chronischer experimenteller Epilepsie die transkriptionelle Regulierung von Enzymen des Polyamin-Stoffwechsels die Polyamin-Landschaft in hippokampalen Nervenzellen erheblich verändert. Die Regulierung von zwei Enzymen, der Sperminsynthase (SMS) und der Spermin/Spermidin-N1-Acetyltransferase (SSAT), wirken zusammen, um hohe Mengen an N1-Acetylspermidin zu erzeugen. Dieses Polyamin beeinträchtigt die Fähigkeit gängiger Antiepileptika, eine nutzungsabhängige Natriumkanalblockade zu induzieren, einen zentralen Wirkmechanismus zahlreicher Antiepileptika. In diesem Antrag werden wir die Mechanismen der transkriptionellen Regulation von SMS und SSAT mit Hilfe von In-silico- und molekularbiologischen Ansätzen untersuchen (Arbeitsziel 1). Anschließend werden wir induzierbare, CRISPR-basierte Ansätze entwickeln, um die Expression von SMS und SSAT zu normalisieren, und untersuchen, ob dies epilepsie-assoziierte Veränderungen im Polyamin-Stoffwechsel korrigiert, die Empfindlichkeit von Natriumkanälen gegenüber Antiepileptika in vitro wiederherstellt und die Antiepileptika-Empfindlichkeit von Anfällen in vivo wiederherstellt (Arbeitsziele 2 und 3). Im Falle von SSAT haben wir ein bereits existierendes Medikament identifiziert, das bereits bei Patienten für andere Indikationen eingesetzt wird und als potenter SSAT-Inhibitor identifiziert wurde. Wir werden testen, ob dieser Wirkstoff die CBZ-Antwort bei epileptischen Mäusen wiederherstellen kann (Ziel 4). Schließlich werden wir menschliche organotypische Kulturen nutzen, um zu untersuchen, ob die Normalisierung der SMS- oder der SSAT-Expression die Reaktion auf ASDs in einem menschlichen System verbessert. Diese Ergebnisse betreffen ein seit langem bestehendes klinisches Problem mit hoher medizinischer Relevanz und nutzen einen neuartigen Mechanismus, der der Pharmakoresistenz zugrunde liegt, um neue Behandlungsmöglichkeiten für chronische Epilepsie zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen