Einfluss astrozytischer Netzwerke im adulten Gyrus dentatus auf neuronale Netzwerkfunktion, Plastizität und Verhalten

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Christian Alzheimer; Professorin Dr. Ruth Beckervordersandforth; Professor Christian P. Müller, Ph.D.; Dr. Fang Zheng
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 571482213

Weit über die traditionelle Vorstellung hinausgehend, dass Astrozyten vor allem der Versorgung und Stabilität von ZNS-Neuronen dienen, werden sie heute als wichtige Regulatoren neuronaler Schaltkreise und der von dort gesteuerten Verhaltensweisen angesehen. Um die-se Aufgaben zu erfüllen, treten Astrozyten in einer überraschend großen Vielfalt von Phänotypen auf, die auf die speziellen Anforderungen der jeweiligen Hirnregion zugeschnitten sind. Unsere kürzlich publizierten Befunde zur schicht-spezifischen Ausprägung astrozytärer Netzwerke im Gyrus dentatus (GD) des Hippocampus unterstützen diese moderne Sichtweise nachdrücklich. Mit unserem Projektvorschlag wollen wir jetzt die funktionelle Bedeutung der stark gekoppelten astrozytären Synzytien in der Molekular- und Körnerzellschicht des GD für dessen inhärente neuronale Aktivität und Plastizität untersuchen. Wir wollen dabei klären, inwieweit die charakteristischen neurophysiologischen Eigenschaften von adulten Körnerzellen von ihrer Einbettung in adäquat gekoppelte astrozytäre Synzytien abhängen. Zu diesem Zweck werden wir die Gap Junction-vermittelte Kopplung der Astrozyten mittels eines konditionalen und schicht-spezifischen Doppel-Knockouts (KO) der Connexine 30 und 43 in adulten Mäusen ausschalten und die entsprechenden Auswirkungen auf die neurophysiologischen Signaturen der Körnerzellen messen. Parallel steht zu klären, welche Auswirkungen die Entkopplung auf Morphologie, Zahl und Reaktivität der entpartnerten Astrozyten selbst hat. Zusätzlich werden wir untersuchen, welche Effekte der Doppel-KO auf die adulte Neurogene-se im GD hat, die neben den weitverbreiteten synaptischen Plastizitätsphänomenen wie LTP und LTD einen einzigartigen und auch klinisch wichtigen Plastizitätsmechanismus darstellt. Welche Folgen der temporäre Verlust der ausgedehnten Astrozyten-Netzwerke im GD auf der Verhaltensebene hat, wollen wir mit etablierten Testbatterien untersuchen, die einerseits kognitive Leistungen im Bereich von Lernen und Gedächtnis erfassen, andererseits Depressions- und Angst-ähnliche Verhaltensmuster identifizieren. Interessanterweise kann Cx43 über die Bildung von isolierten Hemichannels (HCs) in der Zellmembran auch einen direkten Stoffaustausch zwischen Astrozyten und Extrazellulärraum ermöglichen. Lange galt das Auftreten derartiger Cx43HCs als Zeichen eines pathologisch veränderten Zustands. Inzwischen wird Cx43HC-Aktivität aber auch mit physiologischen Prozessen wie der synaptischen Plastizität in Zusammenhang gebracht. Mittels selektiver Blockade der Cx43HC Aktivität im Hippocampusschnitt wie im GD lebender Tier wollen wir die physiologische Bedeutung dieser zusätzlichen Funktion von Cx43 auf zellulärer, Netzwerk- und Verhaltensebene aufklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen