Innervierte menschliche Herzorganoide als Krankheitsmodell und medikamentöse Therapieplattform für L-Typ-Kalziumkanal-bedingte Arrhythmien

• Antragstellerin: Maria Patapia Zafeiriou, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Kinder- und Jugendmedizin ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 571770290

Das Timothy-Syndrom (TS), das durch Funktionsstörungen mehrerer Organe gekennzeichnet ist, ist eine seltene Krankheit, die durch Mutationen im Kalziumkanal Cav1.2 verursacht wird. Das TS tritt bei Kindern auf und führt bis zum Alter von 2,5 Jahren zu einer Sterblichkeit von 60 %. Die Cav1.2-Funktionsstörung führt zu Entwicklungsverzögerungen und Krampfanfällen im Gehirn sowie zu ventrikulären Arrhythmien im Herzen. Letztere sind die gefährlichsten Manifestationen von TS: 70 % der TS-Kinder haben lebensbedrohliche Anfälle. Obwohl Kalziumkanal- und Beta-Adrenorezeptorblocker in Kombination mit Herzschrittmachern und Defibrillatoren derzeit zum Schutz von TS-Patienten eingesetzt werden, sind sie häufig unwirksam, was den Bedarf an neuen therapeutischen Strategien deutlich macht. Um neue Therapien zu entwickeln, muss der Mechanismus, der der Pathophysiologie von TS zugrunde liegt, nicht nur auf der Ebene der Kardiomyozyten, sondern auch auf der Ebene der autonomen Neuronen aufgeklärt werden. Autonome Neuronen diktieren die Herzschlagrate, und ihre Dysregulation bei fortschreitender Herzinsuffizienz trägt zu tödlichen ventrikulären Arrhythmien bei. Nach unserem Kenntnisstand sind die Auswirkungen von Cav1.2-Mutationen auf die Funktion der peripheren autonomen Neuronen und ihr Beitrag zu den beobachteten Arrhythmien noch unbekannt. Zur Erforschung menschlicher neurokardialer Pathologien planen wir, unseren bereits etablierten autonom innervierten Herzmuskel (iEHM) weiterzuentwickeln. iEHM wird durch Fusion eines autonomen neuronalen Organoids und eines künstlichen Herzmuskels erzeugt und stellt einen ventrikulären Gewebetyp dar. Aufgrund der modularen Identität von iEHM kann ein "Mix&Match" von isogenen und mutierten iPSC-Geweben verwendet werden, um den Beitrag von Zelltypen/Organoiden zu spezifischen Pathologien zu bestimmen. In dieser Studie werden wir einen Schrittmacherknoten (PN) in iEHM implementieren, der die Gewebefunktion verbessert und die Variabilität der Schlagfrequenz minimiert, was ein optimales Modell zur Untersuchung von Arrhythmien darstellt. Mit Hilfe von PN-iEHM wollen wir die Auswirkungen der Cav1.2-Mutanten p.G406R und p.G419R auf die Funktion von autonomen Neuronen und Kardiomyozyten sowie den Beitrag dieser Populationen zur Entwicklung von Arrhythmien untersuchen. Anschließend werden wir das therapeutische Potenzial von Roscovitin zur Linderung des Phänotyps untersuchen. Schließlich werden wir Antisense-Oligonukleotide (ASO) auf ihre Fähigkeit testen, die mutierte RNA zu reduzieren und den pro-arrhythmischen Phänotyp zu retten. Dieses Projekt wird: (1) unser Wissen über die Entwicklung von Arrhythmien bei TS-Patienten erweitern; (2) den ersten präklinischen Nachweis für das therapeutische Potenzial von ASO zur Kontrolle von Arrhythmien bei TS-Kindern erbringen; (3) ein 3R-basiertes Modell für künftige Untersuchungen von Antiarrhythmika entwickeln und etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen