Koordination zirkadianer Oszillatoren in organisierten Netzwerken

• Antragstellerin: Dr. Marta Del Olmo Somolinos
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 571800473

Die biologische Zeitmessung ist für alle Organismen von grundlegender Bedeutung. Säugetiere synchronisieren ihren Stoffwechsel, ihre Physiologie und ihr Verhalten mit dem Tag-Nacht-Zyklus mithilfe zellautonomer Uhren, die im gesamten Körper verteilt sind. Diese Uhren sind auf zellulärer Ebene naturgemäß verrauscht und heterogen, organisieren sich jedoch selbst, um kohärente Geweberhythmen zu gewährleisten. Aktuelle Forschung zielt darauf ab, zu verstehen, wie Zellen und Gewebe robuste 24-Stunden-Rhythmen erzeugen und welche Mechanismen für präzise Zirkadianität sorgen. Während die mRNAs der Uhrengene über den 24-Stunden-Zyklus hinweg oszillieren, deuten Unterschiede zwischen Zellen darauf hin, dass die mRNA-Konzentrationen in einer einzelnen Zelle wahrscheinlich nicht die zirkadiane Phase der Zelle bestimmen. Aktuelle Erkenntnisse zeigen, dass die Stabilität von Proteinrepressoren im Verlauf des zirkadianen Zyklus variiert. Arbeitspaket 1 (AP1) konzentriert sich darauf zu analysieren, ob Variationen in der Proteinstabilität das Rauschen von mRNA herausfiltern und zu robusten Oszillationen auf Proteinebene beitragen können. In AP2 liegt der Fokus auf der Charakterisierung der Oszillatoreigenschaften und der Kopplungstopologie des Uhrennetzwerks in den Pankreasinseln. Uhren in ⍺- und β-Zellen regulieren die Glukose-Homöostase durch tägliche Insulin- und Glukagonsekretion. Mithilfe von Mikroskopie-Datenanalysetechniken und mathematischer Modellierung wird untersucht, wie ⍺- und β-Zelluhren räumliche und zeitliche zirkadiane Informationen austauschen und wie diese Organisation bei Typ-2-Diabetes gestört ist. Im letzten AP liegt der Fokus auf der Kommunikation zwischen den Pankreasinseln und der Skelettmuskulatur, einem wichtigen insulinempfindlichen Organ. Dieses Organ schüttet Myokine wie IL-6 aus, die den Stoffwechsel lokal und systemisch modulieren. Unterschiedliche zeitliche Profile von IL-6 lösen Reaktionen in β-Zellen aus, was die zirkadianen Interaktionen zwischen Muskel und Pankreasinseln beeinflusst. In AP3 soll geklärt werden, wie β-Zellen zwischen transienter, chronischer und zirkadianer IL-6-Signalgebung unterscheiden und wie das Zusammenspiel von IL-6- und Insulin-Signalgebung die zirkadiane Funktion in beiden Geweben beeinflusst. Dieses Projekt integriert Datenanalyse, Bioinformatik und mathematische Modellierung, um die zirkadiane Signalübertragung von einzelnen Zellen bis hin zu Geweben und zwischen Organen bei Säugetieren zu erforschen. Die Zusammenarbeit mit dem Labor von Prof. Dibner an der Universität Genf, führende Expertin für Insel- und Muskeluhren, ermöglicht eine effektive Synergie zwischen Theorie und Experiment, in der mathematische Vorhersagen direkt experimentell getestet werden können. Dieser interdisziplinäre Ansatz wird zu einem besseren Verständnis der Strategien führen, die zu einer robusten Zeitsteuerung im zirkadianen Oszillator von Säugetieren beitragen - von einzelnen Zellen bis zu gekoppelten Gewebestrukturen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen