Koordinierung von Ribosomen-Biogenese und nukleolärer Proteinqualitätskontrolle durch das SUMO System

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Müller
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 571860567

Der Nukleolus ist ein molekulares Kondensat, dessen Rolle bei der Orchestrierung der rRNA-Transkription und der Ribosomenbiogenese sehr gut charakterisiert ist. Es mehren sich Hinweise für eine wichtige Funktion des Nukleolus bei der Proteinqualitätskontrolle (PQC) unter proteotoxischem Stress. So schützt die nukleoläre Sequestrierung fehlgefaltete Proteine oder unassemblierte ribosomale Proteine (r-Proteine) vor Aggregation. Es ist jedoch weitgehend unerforscht, wie beide Funktionen miteinander verknüpft sind. Auf der Grundlage unserer veröffentlichten und vorläufigen Daten postulieren wir, dass das ubiquitin-ähnliche SUMO-System Ribosomenbiogenese und nukleoläre PQC koordiniert, um zelluläre Proteostase zu gewährleisten. Die Ribosomenbiogenese benötigt ein ausgewogenes Verhältnis von r-Proteine und rRNA-Molekülen, die mit Hilfe von mehreren hundert so genannter trans-acting Faktoren schrittweise assembliert werden. Wir haben gezeigt, dass verschiedene trans-acting Faktoren, die an der frühen Ribosomenreifung beteiligt sind, eine reversible Modifikation mit SUMO erfahren. Wir konnten außerdem zeigen, dass die SUMO Dekonjugation dieser Faktoren durch die nukleolären SUMO-Dekonjugasen SENP3 und SENP5 für die korrekte Bildung von 40S- und 60S-Ribosomen erforderlich ist. Ausgehend von der Beobachtung, dass proteotoxischer Stress die Aktivität von SENP3 inhibiert, postulieren wir eine Funktion der nukleolären SENPs als Stress-sensoren, deren Inaktivierung Ribosomen-Biogenese stoppt, um die Bildung fehlerhafter Ribosomen unter proteotoxischem Stress zu verhindern. Stressbedingte Hemmung des Ribosomenaufbaus führt jedoch auch zur Anhäufung unassemblierter, zur Aggregation neigender r-Proteine. Unsere aktuellen Daten zeigen, dass die Deletion von SENP3/5 nicht nur die SUMOylierung von trans-acting Faktoren verstärkt, sondern auch die Modifikation von r-Proteinen induziert. Wir geht davon aus, dass die verstärkte SUMOylierung zur nukleolären Sequestrierung unassemblierter r-Proteine beiträgt und deren Aggregation verhindert, indem sie in einem löslichen Zustand gehalten oder in das Ubiquitin-Proteasom-System eingespeist werden. Zur Unterstützung dieser Idee fanden wir heraus, dass SUMOylierung r-Proteine für die Ubiquitylierung durch die SUMO-vermittelte Ubiquitin-Ligase RNF111 markiert. Auf Grundlage dieser Ergebnisse verfolgen wir die Hypothese, dass nukleoläre SUMO Dekonjugasen und RNF111 Ribosomenbiogenese und nukleoläre PQC koordinieren. Unsere Hauptziele sind: 1) Definition der SUMO-regulierten Zusammensetzung früher Prä-Ribosomen; 2) Charakterisierung der SUMO Signalmaschinerie bei der Ribosomenreifung; 3) Charakterisierung des SUMO Signalweges bei der Qualitätskontrolle unassemblierter r-Proteine; 4) Charakterisierung des SUMO Signalweges bei der nukleolären Sequestrierung und Beseitigung defekter ribosomaler Produkte. Wir sind überzeugt, dass dieses Projekt neue Erkenntnisse zu Ribosomenbiogenese und nukleolärer PQC generiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen