Rolle der regulatorischen T-Zellen-Untergruppen bei der Reifung der dendritischen Zellen und der T-Zell-Aktivierung

• Antragsteller: Dr. Milas Ugur
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 571965407

Das Immunsystem steht vor der Herausforderung, effektive Abwehrreaktionen gegen Krankheitserreger und Tumore auszulösen, dabei aber gleichzeitig die Homöostase aufrechtzuerhalten, um gesundes Gewebe nicht zu schädigen und Autoimmunität zu vermeiden. Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung dieses Gleichgewichts und sind an allen Phasen von Immunantworten in verschiedenen Geweben beteiligt – sowohl im gesunden als auch im erkrankten Zustand. Diese vielfältigen Aufgaben erfordern unterschiedliche Treg-Subtypen mit spezifischen Entwicklungs-, Funktions- und Migrationsmerkmalen. Wir haben vor kurzem zwei Hauptpopulationen von Tregs in Lymphknoten (LN) beschrieben, die auf ihrem Differenzierungsstadium und ihren Migrationsmustern beruhen: Ruhende Tregs (rTregs) zirkulieren kontinuierlich durch die LNs und zeigen ein naives, konventionellen T-Zellen ähnliches Profil. Im Gegensatz dazu verbleiben residente Effektortregs (eTregs) über Wochen bis Monate in einem bestimmten LN und weisen ein Gewebe-residentes Gedächtnisphänotyp auf. Auffällig war, dass diese residenten eTregs kein kontinuierliches TCR-Signal für ihren Verbleib benötigen, jedoch über ein einzigartiges TCR-Repertoire verfügen, das sich von dem anderer eTregs im selben LN unterscheidet. Jeder LN beherbergt somit eine eigene, lokal geprägte eTreg-Population, was auf eine ortsspezifische Regulation von Immunreaktionen hindeutet. Trotz dieser Unterschiede ist bislang unklar, welchen funktionellen Beitrag rTregs und residente eTregs zur Unterdrückung konventioneller T-Zell-Antworten leisten. In diesem Projekt wollen wir die Rolle von rTregs und residenten eTregs in Lymphknoten im Hinblick auf die Reifung von dendritischen Zellen (DCs) und die Aktivierung von T-Zellen während Homöostase, Infektionen und Krebserkrankungen untersuchen. Dabei setzen wir gezielt regulierbare Depletions- und Schutzsysteme ein, um Überlagerungen durch Übergänge zwischen Treg-Subtypen zu vermeiden. Zunächst analysieren wir Faktoren wie Alter und Entzündung, die die Aktivierung von rTregs und die Entstehung residenter eTregs beeinflussen. In einem weiteren Schritt untersuchen wir, wie sich rTregs und residente eTregs auf die Reifung und Funktion von DCs auswirken, unter anderem durch Vorläufertransfers und in vitro-Kulturen. Abschließend evaluieren wir, wie diese Treg-Subtypen die T-Zell-Aktivierung in unterschiedlich stark entzündlichen Kontexten beeinflussen und welche Mechanismen sie dabei einsetzen. Diese Studien werden nicht nur unser Verständnis der Treg-Heterogenität und ihrer regulatorischen Strategien erweitern, sondern auch neue therapeutische Ansätze für eine gezielte Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen und Organtransplantationen eröffnen. Darüber hinaus kann die Identifizierung jener Tregs, die schützende anti-Tumor-Antworten hemmen, dazu beitragen, Krebsimmuntherapien gezielt zu verbessern, ohne das immunologische Gleichgewicht des Körpers zu gefährden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen