Zell- und organotypische Funktionen von SRF und seinem Kofaktor ELK3 im lymphatischen System

• Antragsteller: Dr. Michael Orlich
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572113215

Das lymphatische Gefäßsystem ist essenziell für die Aufnahme von interstitieller Flüssigkeit und deren Rückführung in den venösen Kreislauf. Dieser Prozess beruht auf spezialisierten lymphatischen Endothelzellen (LECs), die den Flüssigkeitseintritt in den Kapillaren ermöglichen, während sie in den Sammelgefäßen enge Zellverbindungen aufrechterhalten. Dort wird der Lymphtransport durch Kontraktionen lymphatischer Muskelzellen (LMCs) angetrieben. Eine Fehlfunktion entweder der LECs oder der LMCs kann zur Bildung von Lymphödemen führen. SRF und sein Kofaktor ELK3 sind Transkriptionsfaktoren, die die Expression kontraktiler und sogenannter immedate early Gene regulieren. Ich konnte zuvor zeigen, dass eine Deletion von Srf in vaskulären Glattmuskelzellen die Kontraktionsfähigkeit vollständig aufhebt, was zur Ausbildung arteriovenöser Shunts führt. Obwohl SRF eine zentrale Rolle in der Biologie glatter Muskelzellen spielt und die Kontraktilität von LMCs mit dem Alter abnimmt, wurde der SRF-Signalweg in LMCs bisher nicht systematisch untersucht. Ebenso führt ein konstitutiver Knockout von Elk3 (Elk3-KO) zu postnataler Letalität infolge einer gestörten Chylusaufnahme (Chylothorax). Dieser Phänotyp wurde jedoch bislang nur unzureichend charakterisiert und die Rollen von ELK3 und SRF im lymphatischen Gefäßsystem sind weitgehend unerforscht. Unsere vorläufigen Daten aus Elk3-KO Mäusen zeigen eine ausgeprägte Hyperplasie der lymphatischen Gefäße im Zwerchfell, während die Lymphgefäße in der Ohrhaut nur geringfügig betroffen sind. Dies deutet auf eine spezifische Rolle von ELK3 in LECs hin, die höheren mechanischen Belastungen ausgesetzt sind. Unterstützend zeigt sich in vitro, dass die ELK3-Expression in menschlichen dermalen LECs bei erhöhter Substratsteifigkeit abnimmt. Zusätzlich zeigten Knockdown-Experimente von ELK3 gestörte Zellkontakte und eine verstärkte Bildung von F-Aktin-Stressfasern, was ELK3 als potenziell neuartigen mechanosensitiven Regulator der LECs vermuten lässt. Weitere vorläufige Daten zeigen, dass die Srf-Expression in LMCs mit dem Alter abnimmt und mit einer reduzierten Expression zentraler kontraktiler Proteine korreliert. Eine gezielte Deletion von Srf in LMCs führt zudem zu einem Verlust dieser Proteine und einer ausgeprägten Erweiterung der Sammellymphgefäße, was die Hypothese unterstützt, dass SRF ein altersregulierter Faktor ist, der für die Kontraktilität von LMCs essenziell ist. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen werden wir konstitutive und LEC-spezifische Elk3-KO Tiermodelle einsetzen, um die mechanistische Rolle von ELK3 in der lymphatischen Entwicklung sowie Homöostase zu untersuchen. Ebenso werden wir analysieren, ob ein altersbedingter Verlust von SRF in LMCs die lymphatische Funktion beeinträchtigt und zur Entstehung von Lymphödemen beiträgt. Insgesamt zielt diese Studie darauf ab, ELK3 als neuartigen Regulator der Integrität in LECs zu identifizieren und SRF als Schlüsselfaktor der lymphatischen Alterung zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen