Strukturbasierte Entwicklung kovalenter DUB Inhibitoren zu Studium and Therapie von Infektionen mit Chlamydia trachomatis

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Decker; Professor Dr. Christoph Sotriffer
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572213419

Chlamydia trachomatis ist weltweit die häufigste Ursache sexuell übertragbarer Erkrankungen. Da sich das Pathogen obligat intrazellulär vermehrt, ist die Pharmakotherapie der Infektion schwierig; auch wurden bereits erste Resistenzen beschrieben. Die bakterielle Deubiquitinase ChlaDUB1 schützt das Bakterium vor dem intrazellulären Abbau in der Wirtszelle. In vorherigen Arbeiten konnten wir erste Inhibitoren für ChlaDUB1 entwickeln und zeigen, dass diese Deubiquitinase mit kovalenten Inhibitoren selektiv hemmbar ist. Wie wir mit zellulären Assays auch erstmals belegen konnten, wirkt ihre Hemmung antibakteriell und eröffnet somit den Zugang zu einer ganz neuen Art antibakterieller Wirkstoffe. Die bislang erhaltenen Substanzen sind jedoch nur schwach wirksam und zeigen in hohen Konzentrationen noch Zytotoxizität, so dass wir mit Hilfe strukturbasierter Verfahren in Verbindung mit computergestützten Methoden (Molecular Docking, Molekulardynamik Simulationen und quantenmechanischen Berechnungen) therapeutisch einsetzbare, hoch-aktive und gegenüber humanen DUBs selektive Wirkstoffe entwickeln wollen. Diese Arbeiten wollen wir zudem nutzen, um molekulare Werkzeuge herzustellen, mit denen sich weitergehende Informationen über den noch weitgehend unbekannten Entwicklungszyklus von Chlamydia erhalten lassen. Dies umfasst die click-chemische Sondenentwicklung für die mikroskopische Visualisierung sowie für Studien zur Selektivität und Permeabilität. Ferner sollen - wieder mit Hilfe strukturbasierter und computergestützter Methoden basierend auf den vorangegangenen Arbeiten - photopharmakologische Sonden entworfen und synthetisiert werden, um die Rolle der Inhibition von ChlaDUB1 räumlich und zeitlich hoch aufgelöst untersuchen zu können. Wir streben daher sowohl die therapeutische Verwendung von neuen ChlaDUB1-Inhibitoren an, als auch die Entwicklung molekularer Werkzeuge für die (anti-)mikrobielle Forschung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Martin Conda-Sheridan
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Caroline Kisker