Systematische Analyse endogener und synthetischer Genprogramme zur Weiterentwicklung CAR-T-zellbasierter Immuntherapien bei soliden Tumoren im Kindesalter

• Antragstellerin: Dr. Laura Moser
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572299126

Die CAR-T-Zelltherapie (Chimärer Antigen-Rezeptor), bei der körpereigene Immunzellen (T-Zellen) eines Patienten genetisch verändert werden, hat bemerkenswerte Erfolge bei bestimmten Blutkrebserkrankungen erzielt. Gegen solide Tumoren zeigen CAR-T-Zellen bisher jedoch wenig Wirksamkeit. Rhabdomyosarkome, Neuroblastome und Osteosarkome zählen zu den häufigsten soliden Tumoren im Kindesalter außerhalb des zentralen Nervensystems. Im fortgeschrittenen Stadium sind sie schwer zu behandeln, weshalb neue therapeutische Ansätze dringend erforderlich sind. Ein möglicher Grund für die bisher begrenzte Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei soliden Tumoren ist das Fehlen geeigneter Modellsysteme. Anders als bei Blutkrebs bilden solide Tumoren dichte, dreidimensionale Strukturen und erzeugen ein unterdrückendes Umfeld, das die Aktivität von Immunzellen stark einschränkt. Viele aktuelle Studien nutzen einfache 2D-Modelle und untersuchen nur wenige genetische Veränderungen gleichzeitig. Zudem werden meist T-Zellen gesunder Erwachsener verwendet – was nicht die Realität von Kindern mit Krebs widerspiegelt, deren Immunsystem durch intensive Vorbehandlungen häufig eingeschränkt ist. Ziel dieses Projekts ist es, die CAR-T-Zelltherapie für solide Tumoren im Kindesalter zu verbessern, indem systematisch genetische Veränderungen untersucht werden, die die Funktion von T-Zellen steigern – unter Einsatz von 3D-Tumormodellen, die das komplexe Tumorumfeld realitätsnäher abbilden. i) Mithilfe moderner gentechnischer Verfahren werden über 400 genetische Modifikationen – die bereits als vorteilhaft für die T-Zell-Funktion beschrieben wurden – parallel getestet, um jene zu identifizieren, die die Aktivität von CAR-T-Zellen in 3D-Tumormodellen am besten verstärken. ii) Darüber hinaus werden synthetische Gene untersucht, zusammengesetzt aus Bausteinen natürlicher Gene, die wichtige Funktionen in T-Zellen steuern. Diese Konstrukte können T-Zellen funktionell neu ausrichten und so potentiell ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber hemmenden Signalen des Tumors stärken. iii) Abschließend werden CAR-T-Zellen von pädiatrischen Tumor-Patient:innen mit denen gesunder Spender verglichen, um dysfunktionale Programme zu identifizieren und gezielt genetische Ansätze zur Wiederherstellung ihrer Funktion zu ermitteln. Durch die Kombination von klinisch relevanten Modellen und der systematischen Analyse etablierter und neuer genetischer Veränderungen wird dieses Projekt dazu beitragen, neue Strategien zur Verbesserung der CAR-T-Zelltherapie bei Neuroblastomen und Sarkomen im Kindesalter zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ansuman Satpathy, Ph.D.