Physikalische Mechanismen der zellulären Seneszenz und Verjüngung

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Weber
• Fachliche Zuordnung: Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik ; Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572511795

Zelluläre Seneszenz - ein Zustand, in dem Zellen dauerhaft aufhören, sich zu teilen - ist ein wesentliches Merkmal des Alterns und kommt bei allen Zelltypen und Organismen vor. Während der Phänotyp der zellulären Seneszenz gut charakterisiert ist, sind die physikalischen Mechanismen, die ihr zugrunde liegen, sowie die Prozesse, die der zellulären Verjüngung zugrunde liegen, nach wie vor unvollständig verstanden. Auf molekularer Ebene wurde berichtet, dass seneszente Zellen eine Anhäufung von β-Faltblatt-reichen Proteinen innerhalb des Nukleolus aufweisen. Diese Proteine setzen sich zunächst in dynamischen, flüssigkeitsähnlichen Kondensaten zusammen, die im Laufe der Zeit in starrere, aggregatähnliche Strukturen übergehen - ein Prozess, der als aberrante Phasenübergänge bekannt ist. Diese Übergänge sind der Schlüssel zum Verständnis der Mechanismen, die dem Entstehen der Seneszenz zugrunde liegen. In diesem Projekt untersuchen wir die Aggregation von β-Faltblattproteinen im Nukleolus menschlicher Prostataepithelzellen, die einer medikamenteninduzierten Seneszenz und umgekehrt einer medikamenteninduzierten Verjüngung unterliegen. Mit Hilfe der markierungsfreien Raman-Streuung (kohärente Anti-Stokes-Raman-Streuung: CARS) überwachen wir Veränderungen des Proteinfaltungszustands und der nukleolaren Viskosität in Echtzeit und erhalten so einen Einblick in den physikalischen Zustand der Zelle von molekularen bis zu mesoskopischen Längenskalen. Wir wollen zwei zentrale Fragen beantworten: (WP1) Wie entstehen und wachsen kondensatartige Aggregate im Nukleolus während der medikamenteninduzierten Seneszenz? (WP2) Wie korreliert der Übergang von flüssigkeitsähnlichen zu feststoffähnlichen Kondensaten mit dem Beginn der Seneszenz, und inwieweit kann dieser Prozess umgekehrt werden (Verjüngung)? Durch die Integration experimenteller Daten mit biophysikalischen Modellen - die nicht verdünnte Proteinaggregationskinetik mit zeitabhängigen rheologischen Eigenschaften von phasengetrennten Kondensaten kombinieren - versuchen wir, eine direkte Verbindung zwischen Proteinkondensation, zellulärer Biophysik und dem Seneszenz-Phänotyp herzustellen. Letztlich zielt diese Arbeit darauf ab, unser Verständnis der physikalischen Mechanismen der Seneszenz zu vertiefen. Dieses Verständnis hat das Potential neuartige therapeutische Strategien zur Modulation von Seneszenz und Verjüngung auf zellulärer Ebene zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Japan
• Partnerorganisation: Japan Society for the Promotion of Science (JSPS)
• Kooperationspartner: Ryo Suzuki, Ph.D.