Validierung phosphorylierter GPR17-Rezeptoren als pharmakologische Zielstruktur für die Behandlung von Demyelinisierungserkrankungen

• Antragsteller: Dr. Sebastian Fritzwanker
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572604773

Multiple Sklerose (MS) ist eine neuroinflammatorische Erkrankung, die mit dem Eindringen von Immunzellen in das ZNS beginnt und Entzündungen, Demyelinisierung und axonale Degeneration verursacht. Umfangreiche Forschungsarbeiten haben sich auf die Identifizierung neuer MS-Behandlungen konzentriert, die die Oligodendrozyten erhalten und ihr Remyelinisierungspotenzial verbessern. Besondere Aufmerksamkeit hat dabei der Orphan-G-Protein-gekoppelte Rezeptor GPR17 auf sich gezogen. GPR17 ist ein Rezeptor, der vorübergehend in Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) im Spätstadium und in aktiv differenzierenden Oligodendrozyten exprimiert wird, nicht jedoch in reifen myelinisierenden Oligodendrozyten. Die genetische Ausschaltung oder pharmakologische Hemmung von GPR17 in Mäusen beschleunigt sowohl die entwicklungsbedingte Myelinisierung als auch die Remyelinisierung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass GPR17-Antagonisten die Remyelinisierung bei MS und verwandten demyelinisierenden Erkrankungen fördern könnten. Wir haben vor kurzem eine neue Technologie entwickelt, die es ermöglicht, aktivierte GPCRs in ihrem Ursprungsgewebe mit Hilfe von phosphostellen-spezifischen Antikörpern detektieren zu können. Im Fall von GPR17 haben wir festgestellt, dass dieser am carboxyl-terminalen Serin351 und Threonin356 in einer agonisten- und GRK-abhängigen Weise phosphoryliert wird. Im sich entwickelnden Mäusegehirn werden nicht phosphorylierte GPR17-Rezeptoren in hoher Dichte in Regionen der weißen Substanz exprimiert, in denen eine aktive Myelinisierung stattfindet. Die Phosphorylierung von GPR17 nimmt nach P20 drastisch zu. Diese offensichtliche Diskrepanz deutet darauf hin, dass die Expression des endogenen GPR17-Liganden während der Entwicklung in räumlicher und zeitlicher Hinsicht reguliert wird. Im erwachsenen Gehirn werden GPR17-Rezeptoren in OPCs exprimiert, die über das gesamte Gehirn verteilt sind. In allen erwachsenen OPCs liegen die meisten GPR17-Rezeptoren in einer aktivierten und phosphorylierten Form vor. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Regulierung von GPR17 während der Differenzierung von Oligodendrozyten viel komplexer ist als ursprünglich angenommen. Im Einzelnen zielt dieser Antrag darauf ab, 1) die homologe und heterologe Phosphorylierung von GPR17 in vitro zu charakterisieren, 2) das räumlich-zeitliche Muster der GPR17-Phosphorylierung im sich entwickelnden Mäusegehirn zu bewerten, 3) den endogenen Liganden für GPR17 zu charakterisieren, 4) die pharmakologische Modulation der GPR17-Phosphorylierung in Ex-vivo-Gehirnschnittkulturen zu analysieren, 5) Bewertung der GPR17-Phosphorylierung im Cuprizone-Mausmodell der Demyelinisierung und Remyelinisierung, 6) Aufklärung der physiologischen Funktion der GPR17-Phosphorylierung in transgenen Mausmodellen und 7) Validierung der Phospho-GPR17-Immunhistochemie als Biomarker für die Oligodendrozytendifferenzierung im Gehirn von Nagern und Menschen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen