Aufklärung von B-Zell-vermittelten T-Zell-Reaktionen bei ösophago-gastralen Adenokarzinomen

• Antragsteller: Professor Dr. Hans Anton Schlößer
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572682349

B-Zellen sind ein wesentlicher Bestandteil des Tumormikromilieus und haben direkten Einfluss auf tumorspezifische Immunantworten und Immuntherapie. In unseren Vorarbeiten zu B-Zellen im Tumormikromilieu haben wir die Zusammensetzung des B-Zell-Infiltrates charakterisiert und tumorspezifische humorale Immunantworten gegen multiple tumorassoziierte Antigene in verschiedenen Tumorarten beschrieben. Aufgrund ihrer strukturellen und wahrscheinlich auch funktionellen Analogie zu Lymphfollikeln in sekundären lymphatischen Organen werden Cluster von B-Zellen in unmittelbarer Nachbarschaft zu Tumoren als "tertiäre lymphoide Strukturen" (TLS) bezeichnet. Aktuelle Publikationen beschreiben eine prognostische Bedeutung von TLS bei mit Checkpoint-Inhibition behandelten Melanomen und Sarkomen und unterstreichen die translationale Relevanz tumorassoziierter B-Zellen. Eine hohe Dichte an TLS ist mit einer vermehrten Aktivierung tumordrainierender Lymphknoten assoziiert. In einer aktuellen Vorarbeit haben wir antigenpräsentierende B-Zellen in TLS bei soliden Tumoren beschrieben und konnten zeigen, dass aus tumordrainierenden Lymphknoten isolierte, antigenspezifische B-Zellen tumorspezifische T-Zellen aktivieren. TLS und tumordrainierende Lymphknoten werden als wesentliche Lokalisation für Induktion, Expansion und Erhalt von tumorspezifischen T-Zell-Antworten durch antigenpräsentierende Zellen angenommen. B-Zellen und dendritische Zellen (DCs) könnten dabei unterschiedliche oder ähnliche T-Zell-Antworten induzieren. Die spezifischen Eigenschaften B-Zell-vermittelter T-Zell-Antworten in Tumoren sind dabei kaum untersucht und Fokus des beantragten Projektes. Zur Stimulation von T-Zellen müssen tumorspezifische Antigene prozessiert und auf HLA-I- oder HLA-II-Molekülen präsentiert werden. Die Expression der dabei involvierten Moleküle in antigen-präsentierenden B-Zellen könnte spezifische Charakteristika aufweisen und letztlich zu einem anderen Repertoire an Peptiden führen als in DCs. Dieser Aspekt wird im Rahmen des vorgeschlagenen Projektes durch vergleichende Analysen der Genexpression (inklusive single-cell sequencing) und eine massenspektrometrische Untersuchung der präsentierten Peptide auf B-Zellen und DCs adressiert. Zusätzlich haben Unterschiede bezüglich der Expression immunregulatorischer Moleküle und sezernierter Zytokine einen wesentlichen Einfluss auf die resultierende T-Zell-Antwort. Die geplanten Experimente werden diese Frage beantworten und somit eine genaue Definition B-Zell-vermittelter T-Zell-Antworten erlauben. Durch die translationale Ausrichtung des Projektes wird eine Detektion B-Zell-vermittelter T-Zell-Antworten in ex-vivo-Analysen der T-Zell-Repertoires aus Primärtumoren, tumordrainierenden Lymphknoten und zirkulierenden T-Zellen ermöglicht. Zudem erlaubt das Projekt eine Identifikation von Spezifität und Funktionalität von durch B-Zellen expandierten T-Zell-Rezeptoren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen