PARP7 als neue therapeutische Zielstruktur im Ovarialkarzinom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Holger Bronger; Dr. Vanessa Küntzel
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572705896

Das Ovarialkarzinom hat mit einem 5-Jahres-Überleben von nur etwa 50% nach wie vor eine schlechte Prognose. Im Gegensatz zu anderen Malignomen haben Immuntherapien, wie z.B. die Immuncheckpointblockade gegen PD-1/PD-L1, bislang nur enttäuschende Ergebnisse gezeigt. Ein Hauptgrund scheint in der unzureichenden Immuninfiltration bzw. -aktivierung beim Eierstockkrebs zu liegen. Der cGAS/STING-Signalweg kann beides verbessern, indem er eine Interferon-artige Immunantwort induziert und aus den Tumorzellen T-Zell-rekrutierende und -aktivierende Zytokine und Chemokine freisetzt. PARP1/2-Inhibitoren wie Olaparib oder Niraparib, die beide in den letzten Jahren bahnbrechende Erfolge zumindest bei einem Teil der Ovarialkarzinompatientinnen gebracht haben, wirken u.a. über die Aktivierung dieses STING-Signalwegs. PARP7, ein anderer Vertreter der Poly-(ADP)-Ribose Polymerase-Familie, ist in der Lage, den STING-Signalweg effektiv zu hemmen. Da PARP7 im Ovarialkarzinom deutlich stärker exprimiert ist als in anderen Tumorarten, könnte sie ein Grund einerseits für die generelle Immunsuppression in dieser Entität, andererseits für Resistenzen gegenüber PARP1/2- oder Immuncheckpoint-Inhibitoren sein. Über die Rolle von PARP7 im Ovarialkarzinom ist bislang jedoch kaum etwas bekannt. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass die pharmakologische PARP7-Inhibition die STING-abhängige, tumorsuppressive Zytokinfreisetzung aus humanen und murinen Ovarialkarzinomzellen durch STING-Agonisten oder PARP1/2-Inhibitoren massiv synergistisch steigern kann. Darüber hinaus ist die PARP7-Inhibition in Abhängigkeit von der PARP7-Expression auch direkt zytotoxisch. Im hier beantragten Projekt wollen wir nun die Rolle der PARP7 im Ovarialkarzinom weiter aufklären: im ersten Teilprojekt soll der Einfluss von PARP7 und ihrem Interaktom auf die Zytokin- und Chemokinfreisetzung sowie auf grundlegende zelluläre Eigenschaften der Tumorzellen weiter charakterisiert werden. Im zweiten Teilprojekt wird die Modulierung des intratumoralen Immunmilieus sowie die Beeinflussung von Tumorwachstum und -metastasierung durch PARP7 in syngenen Ovarialkarzinommausmodellen untersucht. Das dritte Teilprojekt beschäftigt sich mit der Rolle von PARP7 bei der Resistenzentwicklung gegenüber PARP1/2- und Immuncheckpointinhibitoren bzw. deren Kombination, wie sie in zahlreichen aktuellen klinischen Studien geprüft wird. Im vierten Teilprojekt soll die prognostische und prädiktive Bedeutung von PARP7 und assoziierter Proteine beim humanen Ovarialkarzinom herausgearbeitet werden, auch anhand von Kollektiven aus prospektiven Therapiestudien. Ziel ist es, PARP7 als eine neue therapeutische Zielstruktur zur Verbesserung der Immunantwort, aber auch der Resistenzvermeidung, beim Ovarialkarzinom zu identifizieren. Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass PARP7-Inhibitoren bereits in klinischen Phase I-Studien bei anderen Malignomen erprobt werden, scheint uns dieses Ziel von höchstem translationalem Interesse zu sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen