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Projekt
P1: Rolle der CXCR3/4-Expression und ihrer Wechselwirkung mit Autoantikörpern in der Atherosklerose
Antragstellerinnen / Antragsteller
Privatdozent Dr. Zouhair Aherrahrou, Ph.D.; Dr. Hanna Graßhoff
Fachliche Zuordnung
Rheumatologie
Kardiologie, Angiologie
Klinische Immunologie und Allergologie
Kardiologie, Angiologie
Klinische Immunologie und Allergologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 552470287
Die Atherosklerose und ihre Komplikationen bestimmen weltweit die Morbidität und Mortalität. Für deren Prognose sind neben klassischen Risikofaktoren auch systemische chronische Entzündungen und Autoimmunität entscheidend. Die Chemokinrezeptoren CXCR3 und CXCR4 wurden als zentral in der Pathogenese der Atherosklerose identifiziert. Unsere Arbeitsgruppe zeigte in der Gutenberg Health Study, dass Anti-CXCR3-Autoantikörper (CXCR3-Ak) eine Prädiktion von Gesamtsterblichkeit und kardiovaskulärer Morbidität ermöglichten. Zudem zeigten ApoE-/- -Mäuse, die gegen CXCR3 immunisiert wurden, erhöhte Spiegel CXCR3-Ak und eine verstärkte Atherosklerose, deren Ausmaß wobei die im passiven Transfermodell mit den Konzentrationen der CXCR3-Ak korrelierte. Die Hypothese des geplanten Projektes ist, dass eine anhaltende vermehrte Expression von CXCR3 und CXCR4 unter Entzündungsreizen, wie beispielhaft durch die Ernährung verursacht, zur Antigenpräsentation und zur Bildung tertiärer lymphatischer Strukturen führt. Durch die vermehrte Antigenexposition kommt es zu einer vermehrten lokalen Ak-Produktion, Affinitätsreifung und zu häufigerem Klassenwechsel, wodurch die Entstehung pathogener CXCR3/CXCR4-Ak gefördert wird. Diese Ak tragen zum Fortschreiten der Atherosklerose bei, indem sie die Rekrutierung von Immunzellen, die Dysfunktion des Endothels und eine anhaltende Gefäßentzündung fördern. Das Projekt hat zum Ziel, i) die Auswirkungen unterschiedlicher Epitope und Expressionsniveaus von CXCR3/CXCR4 auf die Ak-Bildung unter entzündlichen Bedingungen und ii) die Bedeutung der CXCR3- und CXCR4-Expression für das Entstehen entsprechender Ak im Kontext der Atherosklerose zu ermitteln. Unser interdisziplinäres Team aus einem Clinician Scientist und einem Grundlagenwissenschaftler kombiniert translationale und mechanistische Ansätze zur Untersuchung der CXCR3/4-Expression und deren Wechselwirkungen mit Ak in der Atherosklerose. Mittels Immunhistochemie und RNAscope analysieren wir die Rezeptorexpression in Plaques. Co-Kultur- und Organ-on-Chip-Modelle erlauben die Untersuchung der Ak-vermittelten Effekte auf Endothel- und glatte Muskelzellen. Die strukturelle Charakterisierung fokussiert auf die Identifikation Atherosklerose-assoziierter Epitope durch MHCI/II-Immunopeptidom-Analyse, Epitopmapping und die Untersuchung antigenspezifischer T-Zellen. Zur funktionellen Validierung nutzen wir adeno-assoziierte Virusvektoren zur gezielten Rezeptorexpression in Endothelzellen verschiedener Gefäßabschnitte und glatter Muskelzellen. Dies ermöglicht die Untersuchung gewebespezifischer Rezeptorüberexpression auf Antikörperbildung und Plaque-Entwicklung. Dieser integrative Ansatz kombiniert klinische und experimentelle Expertise, um neue therapeutische Strategien zur gezielten Modulation immunologischer Prozesse bei Gefäßerkrankungen zu identifizieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
