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Projekt
P4: Entschlüsselung der Interaktions- und Funktionsmuster von spezifischen GPCR-Autoantikörpern
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Rusan Catar; Professorin Dr. Gabriela Riemekasten; Dr. Patrick Scheerer
Fachliche Zuordnung
Rheumatologie
Kardiologie, Angiologie
Klinische Immunologie und Allergologie
Pneumologie,Thoraxchirurgie
Kardiologie, Angiologie
Klinische Immunologie und Allergologie
Pneumologie,Thoraxchirurgie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 552470287
Autoantikörper (Ak) gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) gelten zunehmend als potente Biomarker sowie als Treiber und Modulatoren krankheitsrelevanter Prozesse. Studien zu GPCR-spezifischen Antiköpern zeigen, dass sie die Intensität, Lokalisierung und Zusammensetzung von Entzündungen beeinflussen und damit zur Entwicklung verschiedener Gefäßerkrankungen (VDs) beitragen können. Dennoch sind funktionelle Untersuchungen zu pathophysiologischen Mechanismen dieser Ak selten und strukturelle Informationen zu Ak-GPCR-Interaktionen fehlen bislang völlig. Dieses begrenzte Wissen stellt ein Hindernis für die therapeutische Intervention von Ak-vermittelten Prozessen und die Umsetzung der Erkenntnisse in die klinische Praxis dar. Unser Konsortium hat spezifische GPCR-AKs als wichtige Modulatoren bei VDs wie der atherosklerotischen Gefäßerkrankung (ASVD) und der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) identifiziert. Zudem haben wir agonistische monoklonale Ak (mAk) gegen den Angiotensin Typ 1 Rezeptor (AT1R) mit unterschiedlichen funktionellen Eigenschaften hergestellt. Diese ermöglichen Struktur- und Funktionsanalysen sowie Vergleiche mit polyklonalen Ak aus IgG-Fraktionen von Patient:innen und gesunden Kontrollen. Ziel dieses Antrags ist es, Ak-induzierte GPCR-Signalwege bei ASVD und PAH mit funktionellen und strukturellen Charakterisierungen von Ak-GPCR Interaktionen zu kombinieren. Insbesondere werden wir (i) geeignete Patientenkohorten für die IgG-Isolierung und für funktionelle Analysen anhand von Expressionsprofilen von Zielzellen und Geweben, die an VDs beteiligt sind, identifizieren, (ii) nachgeschaltete Ak-vermittelte Signalwege, die zu VDs beitragen, untersuchen und ihre Hemmung durch verfügbarer GPCR-Blocker testen, (iii) molekulare Wechselwirkungen zwischen Ak und GPCRs charakterisieren, um potenzielle Rezeptorregionen der pathogenen Ak-Bindung zu identifizieren. Als interdisziplinäres Team aus Experten in den Themenfeldern klinische Immunologie sowie GPCR-Immunologie, -Biophysik und -Strukturbiologie werden wir gut charakterisierte Patient:innen-Kohorten mit hohen GPCR-Ak-Spiegeln sowie ein breites Methodenspektrum inklusive zellulärer Assays zur G-Protein-Aktivierung und Internalisierung, GPCR-transfizierte Hefesysteme, Transkriptom- und Proteomanalysen in Zellen, Organoiden und Gewebe nutzen. Die funktionellen Daten werden mit Strukturdaten von GPCR-mAk-Komplexen kombiniert, die mit Hilfe der Kryoelektronenmikroskopie bestimmt werden. Wir nutzen unsere etablierten Pipelines für Rezeptormutagenese, Strukturbiologie und computergestützte Modellierung, um Ak-Bindungsmotive, -Affinitäten und Wirkorte für potenzielle therapeutische Ak-Blocker zu definieren. Dieser multidisziplinäre-integrative Ansatz wird die Lücke der funktionellen und strukturellen Erkenntnisse der GPCR-Ak-Biologie schließen und einen neuen Rahmen für die gezielte Beeinflussung von Autoantikörper-vermittelten Mechanismen bei Gefäßerkrankungen schaffen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
