P7: Entschlüsselung der Mechanismen und Modifikatoren der AT1R-induzierten obliterativen Vaskulopathie

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver J. Müller; Privatdozent Dr. Xinhua Yu
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Kardiologie, Angiologie ; Klinische Immunologie und Allergologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 552470287

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) tritt häufig bei Autoimmunerkrankungen und Kollagenosen auf, insbesondere bei systemischer Sklerose (SSc). Im Rahmen der SSc ist die Entwicklung einer PAH durch immunvermittelte Endothelschädigung, chronische Entzündung und vaskuläre Umbauprozesse gekennzeichnet, die zu einer strukturellen Verengung oder Obliteration kleiner pulmonal-arterieller Gefäße führen. Autoantikörper gegen den Angiotensin II Typ 1 Rezeptor (AT1R-Ak) sind bei SSc erhöht und mit einem gesteigerten Risiko schwerer Krankheitsmanifestationen, einschließlich der SSc-assoziierten PAH (SSc-PAH), verbunden. In einem neuen Modell der SSc-PAH haben wir IL-13-transgene Mäuse mit humanem AT1R immunisiert und konnten eine zentrale Rolle von AT1R-Ak sowie der IL-13-Signaltransduktion in der Pathogenese der PAH nachweisen. Passend hierzu konnten wir zeigen, dass IL-13 eine Hyperproliferation humaner pulmonal-arterieller glatter Muskelzellen induzieren kann. Eine erhöhte IL-13-Expression beobachteten wir auch im Hypoxie-induzierten Mausmodell der PAH. Diese Daten legen nahe, dass die AT1R-AT1R-Ak-IL-13-Achse wesentlich zur Pathophysiologie der PAH beiträgt und therapeutisch genutzt werden könnte. Im Rahmen des Projekts beabsichtigen wir, die Rolle der AT1R-Ak und von IL-13 in der SSc-PAH zu charakterisieren, um neue therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren. Konkret verfolgen wir folgende Ziele: i) Bestimmung der Rolle von AT1R-Ak bei der Aktivierung von Endothelzellen sowie von IL-13-exprimierenden AT1R-positiven Immunzellen in der Entwicklung der PAH; ii) Untersuchung des Beitrags einer endothelialen AT1R-Überexpression sowie von Hypoxie als co-pathogene Faktoren bei der Entstehung der PAH; iii) Identifikation therapeutischer Wirkstoffe zur Behandlung der SSc-PAH im Rahmen einer Drug-Repurposing-Strategie; und iv) Etablierung eines auf Organoplate-Technologie basierenden Modells der PAH, um die Wirksamkeit von blockierenden monoklonalen Antikörpern gegen humane IL-13-Rezeptoren zu untersuchen. Zur Umsetzung werden wir zwei Mausmodelle der PAH nutzen, um die Rolle von AT1R, AT1R-Ak und Hypoxie zu untersuchen. Für mechanistische Analysen werden wir AT1R mittels Adeno-assoziiertem Virus (AAV)-Gentransfer überexprimieren und dessen Einfluss auf die Endothelaktivierung und Krankheitsprogression untersuchen sowie die Rolle der IL-13-Signalübertragung bei vaskulären Umbauprozessen analysieren. In einer Drug-Repurposing-Strategie werden wir zugelassene Wirkstoffe mit besonderem Fokus auf die Inhibierung von IL-13-Signalwegen zur Therapie der PAH untersuchen. Schließlich soll ein humanes Organoplate-PAH-Modell die IL-13-vermittelte vaskuläre Pathologie modellieren und die therapeutische Rolle monoklonaler Antikörper gegen Signalwege der IL-13-Rezeptoren ermitteln. Somit möchten wir nicht nur die Rolle der AT1R-IL-13-Achse charakterisieren, sondern auch neue Therapieansätze bei SSc-PAH identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5930: Autoantikörper gegen G Protein-gekoppelte Rezeptoren als Treiber vaskulärer Erkrankungen (AbsInVasc)