Vergleichende Multi-omik der Latenz-assoziierten-Transkripte des Alphaherpesvirus

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Depledge
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573123615

Alphaherpesviren (αHV) sind eine Quelle für schwere Krankheiten bei Mensch und Tier. Während der Infektion gehen sie in eine lebenslange Latenz über, aus der sie in regelmäßigen Abständen reaktiviert werden können. Latente Viren sind unempfindlich gegenüber Virostatika und Impfstoffen, sodass sie immer wieder ausbrechen und übertragen werden können. Darüber hinaus sind die Mechanismen, die Latenz und Reaktivierung steuern, nach wie vor kaum verstanden, was die Bemühungen um Interventionen weiter einschränkt. Ein Hauptmerkmal der αHV-Latenz ist eine allgemeine Beschränkung der viralen Genexpression bei der nur eine Untergruppe viraler RNAs, die so genannten Latenz-assoziierten Transkripte (LATs), produziert werden. Unsere Forschung zielt daher darauf ab, zu verstehen wie LATs mit Wirtszellen sowohl während produktiver als auch latenter Infektionen interagieren. Unsere vorangegangenen Arbeiten und neue vorläufige Daten deuten darauf hin, dass αHV-LATs strukturell vielfältiger sind als bisher bekannt. Hier werden wir die Hypothese testen, dass strukturell unterschiedliche αHV-LATs funktionelle Ähnlichkeiten aufweisen. Unsere bisherigen Arbeiten und erste neue Daten deuten darauf hin, dass αHV-LATs strukturell vielfältiger sind als bisher angenommen. Hier werden wir die Hypothese testen, dass strukturell unterschiedliche αHV-LATs funktionelle Ähnlichkeiten aufweisen. Unsere zentralen Ziele sind es, (i) die Architektur der LAT-Loci von 10, über mehrere Gattungen hinweg verteilte, repräsentative αHVs zu beschreiben, und (ii) einzigartige und konservierte Funktionen des HSV-1 LAT-Introns und der VZV VLT lncRNAs zu identifizieren. Dies wird erreicht durch eine Kombination von modernen Sequenzierungsmethoden (d. h. direkte RNA-Sequenzierung mit Nanoporen und Sequenzierung kleiner RNAs) mit computergestützter Modellierung, etablierter RNA-Interaktom-Aufreinigungsmethoden sowie kürzlich entwickelter menschlicher sensorischer Neuronenmodellen für HSV- und VZV-Latenz (HD10.6-Neuronen). Ergebnisse validieren wir mit unserer etablierten zielangereicherten RNA-Sequenzierung und In-situ-Analysen in latent infizierten Ganglien. Gemeinsam werden diese Studien (i) umfassende, hochauflösende Transkriptom- und Translatom-Annotationen für alle zehn ausgewählten αHV erstellen; (ii) die Strukturen höherer Ordnung der LATs und ihre potenzielle Konservierung unter den αHV aufdecken; und (iii) sowohl einzigartige als auch konservierte Wirtsprozesse identifizieren, die von HSV-1 LAT und VZV VLT reguliert werden, und somit Licht auf ihre Wirkmechanismen werfen. Mit diesem Wissen wird unser Verständnis der Herpesvirenlatenz ausgebaut und die Grundlage für innovative Strategien zur Bekämpfung latenter αHV bei Mensch und Tier geschaffen, um letztlich die globale Belastung durch Herpesvirus-assoziierte Krankheiten zu reduzieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Partnerorganisation: Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO)
• Kooperationspartner: Professor Werner Ouwendijk, Ph.D.