Aufklärung der strukturellen Schaltmechanismen des lysosomalen K⁺/H⁺-Kanals TMEM175

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Baukrowitz
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573156182

Dieses Projekt fokussiert sich auf das Protein TMEM175, einen bekannten Risikofaktor für Morbus Parkinson (PD). TMEM175 ist ein H⁺-Ionenkanal in der Membran von Lysosomen, deren Funktion in der pH-Optimierung für den Proteinabbau liegt. Häufige genetische Verlustmutationen von TMEM175 (z.B. M393T) führen vermutlich zu einer Überversauerung der Lysosomen. Dies beeinträchtigt den Proteinabbau und fördert die Akkumulation toxischer Proteine (z.B. α-Synuclein) im Gehirn. Bemerkenswerterweise wirkt eine häufige TMEM175 Gewinnmutation (Q65P) protektiv gegenüber PD, was Hoffnungen auf eine pharmakologische Aktivierung von TMEM175 als Therapieansatz weckt.Die strukturellen Mechanismen der TMEM175-Aktivierung durch physiologische Reize und pharmakologische Substanzen sind bislang unzureichend verstanden. Ein zentraler physiologischer Reiz ist der saure pH im Lysosomenlumen. Wir wollen die pH-sensitiven Aminosäuren von TMEM175 identifizieren und den Mechanismus aufklären, der die Öffnung des Kanals und den H⁺-Transport ermöglicht. Zudem sollen Bindungsstellen bekannter und neuer kleiner Molekülaktivatoren bestimmt werden.Die kürzlich durch Kryo-Elektronenmikroskopie aufgeklärte 3D-Struktur von TMEM175 dient uns dabei als Grundlage für gezielte Mutageneseexperimente. Damit wollen wir die pH-Sensoren, die Aktivator-Bindungsstellen und den strukturellen Öffnungsmechanismus von TMEM175 identifizieren. Zusätzlich untersuchen wir, wie bekannte humane TMEM175-Varianten die Kanalaktivität beeinflussen.Ein vertieftes strukturelles Verständnis der TMEM175-Aktivierung könnte die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Optimierung des lysosomalen pH und damit zur Verlangsamung der PD-Progression ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen