Epigenetische Ausschaltung der C9orf72-Hexanukleotid-Wiederholungsexpansion als therapeutische Strategie

• Antragsteller: Professor Dr. Jared Sterneckert
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573347400

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD) sind verheerende neurodegenerative Erkrankungen. Angesichts der zunehmenden Zahl älterer Menschen in Europa wird erwartet, dass die Häufigkeit von ALS- und FTD-Fällen deutlich zunehmen wird. Neue Therapeutika werden dringend benötigt. Die häufigste bekannte genetische Ursache für ALS und FTD ist eine GGGGCC (G4C2) Hexanukleotid-Repeat-Expansion (HRE) innerhalb des ersten Introns des Gens C9orf72. Daher würden speziell gegen HRE entwickelte Therapeutika einer großen Anzahl von Patienten zugutekommen. Obwohl Antisense-Oligonukleotide (ASOs) die am intensivsten untersuchte therapeutische Strategie für C9orf72-ALS sind, haben zwei verschiedene ASOs kürzlich klinische Tests nicht bestanden und sogar die Pathogenese verschlimmert, was darauf hindeutet, dass eine neue Strategie erforderlich ist. Darüber hinaus zielen ASOs nur auf einen RNA-Strang ab – in der Regel den Sense-Strang –, während das Antisense-RNA-Transkript, das die ALS-Pathologie induziert, unverändert bleibt. Außerdem wurden ASOs mit Toxizität in Verbindung gebracht, darunter entzündliche Wirkungen, Nephrotoxizität und Thrombozytopenie. Mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass die epigenetische Stilllegung des C9orf72-Promotors eine wirksame therapeutische Strategie sein könnte. In etwa 30 % der ALS- sowie FTD-Fälle ist das mutierte C9orf72 hypermethyliert und mit der epigenetischen Stilllegung des mutierten C9orf72 assoziiert. Diese methylierungsbedingte Stilllegung ist mit einer verminderten Pathologie, einer verminderten Hirnatrophie, einem späteren Todesalter und einer längeren Krankheitsdauer verbunden. Daher schlagen wir vor, eine Gentherapie zu entwickeln, die mutiertes C9orf72 epigenetisch stilllegt. Gentherapien mit adeno-assoziierten Viren (AAV) haben sich in präklinischen und klinischen Tests für Motoneuronerkrankungen als äußerst vielversprechend erwiesen. Eine einmalige Verabreichung von AAV an das zentrale Nervensystem zeigte bei Mäusen über 250 Tage später therapeutische Wirkungen. Hier schlagen wir die Entwicklung eines AAV-Therapievektors vor, der mutiertes C9orf72 nach einmaliger Verabreichung über einen langen Zeitraum epigenetisch stilllegt. Wir werden diesen Vektor unter Verwendung von menschlichen Motoneuronen entwickeln, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenziert wurden. Ein Mausmodell wird für nachfolgende In-vivo-Tests charakterisiert werden. Da AAV mittlerweile für eine Motoneuronerkrankung klinisch zugelassen ist und mehrere Unternehmen AAV-Vektoren unter GMP-Bedingungen herstellen, könnten unsere neuen AAV-Vektoren schnell in klinische Tests überführt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen